競爭(zheng) ，似乎是貫穿於(yu) 生命演化進程中最為(wei) 重要的主題。

　　早在1859年，達爾文就發表著作《物種起源》，其核心思想之一就是“物競天擇”，係統闡釋了生物個(ge) 體(ti) 間存在競爭(zheng) ，能適應生活者才會(hui) 被選擇存留下來。

　　（圖片來源：澎湃新聞）

　　生物個(ge) 體(ti) 之間存在競爭(zheng) ，那對於(yu) 組成生物個(ge) 體(ti) 最基本的單位——細胞而言，是否一樣存在著競爭(zheng) 呢？如果存在，不同物種之間的細胞競爭(zheng) 又是什麽(me) 樣的呢？

　　早在1974年，西班牙科學家最早發現了“細胞競爭(zheng) ”這一生物學現象[1]。

　　科學家將果蠅作為(wei) 研究對象，通過遺傳(chuan) 學操作讓一部分果蠅的細胞產(chan) 生基因突變，並將其與(yu) 正常的果蠅細胞一起培養(yang) 。研究發現，這些基因突變的果蠅細胞很快就會(hui) 死亡，被正常的果蠅細胞所取代。另一個(ge) 有趣的現象是，這種細胞間的競爭(zheng) 隻會(hui) 存在於(yu) 細胞混合的培養(yang) 環境中，如果某些突變細胞構成了組織，這些組織就不會(hui) 被正常細胞或組織所取代。

　　（圖片由作者提供）

　　如今，科學家正在利用“細胞競爭(zheng) ”的原理，嚐試解決(jue) 以往很難取得突破的科學問題。最近，《自然》雜誌在線發表了一項最新研究成果中，研究者發現在小鼠、大鼠、獼猴、牛和人類等多種哺乳動物幹細胞之間也存在著一定的細胞競爭(zheng) 的現象。科學家通過分析並調控了物種之間影響幹細胞競爭(zheng) 的關(guan) 鍵因子，成功獲得了人-鼠嵌合的早期胚胎，這一成果可能為(wei) 人類的器官再造帶來新的希望。

　　（圖片來源：Nature官網）

　　（圖片由作者提供）

　　細胞競爭(zheng) ？人造器官？怎麽(me) 就從(cong) 普遍生物現象說到了人類器官培養(yang) 了呢？這是不是省略太多了？

　　各位朋友請稍安勿躁，讓我們(men) 慢慢說道，這就要從(cong) 這幹細胞的胚胎嵌合技術說起。

　　胚胎嵌合技術：讓豬的體(ti) 內(nei) 長出人的器官

　　幹細胞是一類具有較高發育潛能的特殊細胞類型，以胚胎幹細胞為(wei) 例，他們(men) 可以從(cong) 發育早期的胚胎中分離出來，具有可以分化為(wei) 個(ge) 體(ti) 的幾乎全部細胞、組織和器官的能力。

　　（圖片由作者提供）

　　科學家們(men) 發現將小鼠胚胎幹細胞注射到另一個(ge) 受體(ti) 囊胚中，幹細胞可以與(yu) 囊胚的內(nei) 細胞團細胞共同生長、發育，最終形成同時包含供體(ti) 幹細胞和受體(ti) 胚胎兩(liang) 種細胞的嵌合體(ti) 小鼠（Chimera）。

　　僅(jin) 利用小鼠的胚胎幹細胞就可以實現小鼠的胚胎嵌合，如果有了多個(ge) 不同物種的幹細胞之後就更為(wei) 有趣了。2010年，日本科學家利用小鼠、大鼠兩(liang) 種齧齒類動物的幹細胞開展異種嵌合實驗，他將大鼠的iPS細胞注入到一種Pdx1基因敲除的小鼠的囊胚中（該基因敲除後，小鼠會(hui) 因胰腺缺陷死亡），成功地在小鼠體(ti) 內(nei) 獲得了來源於(yu) 大鼠的胰腺器官，這是首次在異種動物體(ti) 內(nei) 獲得完整的功能器官[2]。

　　(圖片由作者提供)

　　在隨後的研究中，科學家將小鼠、大鼠的幹細胞和基因修飾動物結合，成功地獲得了胸腺、腎髒等多種器官，並證明了所獲得的異種器官具有正常的生理功能。

　　利用幹細胞的發育潛能，通過異種嵌合技術在動物體(ti) 內(nei) 實現異種組織、器官再造，理論上能夠從(cong) 非人類物種身上獲得完全來源於(yu) 人類自身幹細胞的組織或器官，使得幹細胞異種器官再造有望成為(wei) 人類移植器官的新來源。

　　通過異種嵌合技術在動物體(ti) 內(nei) 實現異種組織、器官再造構想圖（圖片由作者提供）

　　近年來，科學家在幹細胞的異種嵌合領域獲得了一定的突破。例如：2013年，美國科學家通過改進人胚胎幹細胞的培養(yang) 體(ti) 係成功實現了人-小鼠早期嵌合[3]；2017年，中國科學家通過提高人胚胎幹細胞的抗凋亡能力，提高了人胚胎幹細胞的小鼠胚胎嵌合能力[4]；2019年，靈長類動物猴-豬的嵌合也獲得了一定的突破[5]。雖然胚胎嵌合研究獲得了很多成果，但目前嵌合效率低是異種嵌合領域亟待解決(jue) 的瓶頸問題。

　　科學家總結胚胎嵌合效率低主要可能有以下幾個(ge) 原因：發育時間不匹配、供體(ti) 細胞競爭(zheng) 力不足、受到進化距離的影響。進化距離較大的物種，發育模式差異較大，難以形成嵌合體(ti) 或嵌合比例很低等等。

　　跨物種間的幹細胞大亂(luan) 鬥

　　2021年1月28日，華人科學家Wu Jun在Nature在線發表題為(wei) “Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism”的文章，該研究首次揭示影響物種間嵌合的主要原因之一是細胞競爭(zheng) ，並闡明了細胞競爭(zheng) 的機製[6]。

　　科學家們(men) 首先嚐試了大-小鼠（齧齒類）、人-猴（靈長類）和牛等不同物種的多能性幹細胞進行共培養(yang) ，他們(men) 以每平方厘米存活的細胞數量為(wei) 指標，判斷細胞凋亡程度。

　　科學家驚奇的發現不同物種的多能幹細胞之間存在細胞競爭(zheng) 的現象，例如：在人-鼠的多能幹細胞培養(yang) 中，第3天時，人的多能幹細胞逐漸凋亡，小鼠的多能幹細胞持續增長，在生長第5天，人的多能幹細胞就隻有少數幸存。

　　不同物種細胞共培養(yang) （圖片來源：Nature）

　　然而，這些存活下來的人類多能幹細胞和單獨培養(yang) 的人類多能幹細胞有什麽(me) 區別呢？

　　科學家們(men) 又做了測序分析，測序結果發現人的多能幹細胞中一個(ge) 被稱之為(wei) NF-kappa B信號通路被激活，說明上述信號通路被激活會(hui) 促進細胞凋亡，於(yu) 是科學家就大膽嚐試，如果在正常細胞中調控這些基因，會(hui) 不會(hui) 對細胞凋亡產(chan) 生影響？

　　所以科學家們(men) 通過敲除表達抗凋亡基因Bcl2或者NF-kappa B信號通路中一些關(guan) 鍵的基因，從(cong) 而抑製細胞凋亡。

　　結果令人驚喜！研究發現經過基因修飾的人類多能幹細胞可以在共培養(yang) 的環境中生存，細胞競爭(zheng) 現象消失了！在體(ti) 內(nei) 實驗中，經過胚胎注射，異種嵌合的陽性比率升高並且可以發現供體(ti) 細胞參與(yu) 胚胎三胚層分化。

　　進過基因修飾的人類幹細胞培養(yang) 過程

　　（圖片來源：Nature）

　　不僅(jin) 如此，研究人員還嚐試將不同物種處於(yu) 另一種狀態的幹細胞——始發態（primed）幹細胞共同培養(yang) ，比較他們(men) 之間的細胞競爭(zheng) 力，大小鼠之間和人猴之間的幹細胞競爭(zheng) 力相似，未發現明顯的細胞競爭(zheng) 現象。

　　但大小鼠（齧齒類）、人猴（靈長類）和牛的始發態幹細胞之間相對競爭(zheng) 力狀態是不同的，在共培養(yang) 體(ti) 係中，這種競爭(zheng) 力狀態的不同會(hui) 導致細胞競爭(zheng) 的發生，競爭(zheng) 力強的會(hui) 誘導競爭(zheng) 力弱的凋亡，研究人員認為(wei) 這種競爭(zheng) 力狀態似乎跟物種間進化距離密切相關(guan) 。

　　進化樹上進化距離與(yu) 競爭(zheng) 力狀態的不同

　　（圖片來源：Nature）

　　如果說原先細胞競爭(zheng) 機製在異種嵌合中像個(ge) “黑箱”，那麽(me) 這一次的研究成果就是一窺箱內(nei) 秘境的一步。該研究發現不同物種的幹細胞之間在特定的階段會(hui) 發生細胞競爭(zheng) 現象，並揭示了細胞競爭(zheng) 的機製，為(wei) 深入了解影響異種嵌合效率的壁壘提供了理論基礎。當異種細胞進入到受體(ti) 中遭受到的細胞競爭(zheng) 可以通過基因技術進行有效控製時，相信異種嵌合技術將會(hui) 再上一個(ge) 台階！

　　（圖片來源:veer圖庫）

　　之所以人造器官，異種嵌合技術成為(wei) 關(guan) 注焦點，與(yu) 目前器官移植缺口巨大，器官捐獻量不足，配型較難等問題息息相關(guan) 。每年等待器官移植的患者有30萬(wan) ，但器官供需比隻有1:30，隻有較少的病人能夠進行器官移植。人造器官是解決(jue) 器官移植缺口問題最有前景的途徑之一，而目前器官再造有體(ti) 外器官打印，類器官，異種嵌合等方式。

　　細胞競爭(zheng) 原是普遍存在的生物現象，卻在不斷求真的科學探索前成為(wei) 了可能解救數萬(wan) 人生命的理論基石。科學的進步讓許多神話故事成為(wei) 現實，例如：千裏眼、順風耳是手機和視頻通話的遠古想象、嫦娥奔月傳(chuan) 說反映了月球探測的願望……曾經，嵌合體(ti) （Chimera）是《荷馬史詩》中的怪獸(shou) ，但是在不遠的將來，科學進步的發展會(hui) 使得嵌合體(ti) 可能成為(wei) 解決(jue) 人類器官短缺的“神獸(shou) ”，讓更多生命獲得再次擁抱世界的機會(hui) ！

　　參考文獻： 

　　[1] Amoyel M , Bach E A . Cell competition: How to eliminate your neighbours[J].

　　Development, 2014, 141(5):988-1000.

　　[2] Kobayashi T , Yamaguchi T , Hamanaka S , et al. Generation of rat pancreas in

　　mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells.[J]. Cell,

　　2010, 142(5):787-799.

　　[3] Derivation of novel human ground state naive pluripotent stem cells.[J]. Nature, 2013, 504(7479):282.

　　[4] Wang X , Li T , Cui T , et al. Human embryonic stem cells contribute to embryonic and extraembryonic lineages in mouse embryos upon inhibition

　　of apoptosis[J]. Cell Research, 2018, 28(1):126-129.

　　[5] Fu R , Yu D , Ren J , et al. Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs[J]. Protn & Cell, 2020, 11(2).

　　[6] Zheng C , Hu Y , Sakurai M , et al. Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism[J]. Nature, 2021:1-8.

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