醫療健康：為何人能產生數萬億的抗體抵禦疾病？


cMyc+ GC B細胞亞群的流式細胞陽性框選和辨別。圖片來源：《美國國家科學院院刊》(2021). DOI: 10.1073/pnas.2016425118
在生物學中，沒有什麽故事比B細胞及抗體產生的複雜過程更耐人尋味了。這是一個關於數學的故事，一段遺傳學的佳話，一部揭開千軍萬馬的小尺寸抗體軍團如何控製各種各樣致病物質的史詩。
B細胞和抗體的產生曾是生物學家和醫生的未解之謎。但在全球疫情已奪走了兩百多萬人生命的緊要關頭，對抗體及免疫反應的擔憂成為了每天電視新聞報道的主題之一。
抗體的產生是關於健康和生存的最重要擔憂之一，比如從新冠肺炎中康複的幾率以及疫苗防止新冠病毒感染的效力。人在一生中能夠產生10萬億種不同的抗體分子，這個數字如此令人難以置信，以至於引申出有沒有可能的問題。
抗體是蛋白質，也就意味著它們的產生是由基因編碼的。然而10萬億的數量似乎代表了一個數學難題。由3萬個基因組成的人類基因組為何能產生10萬億種抗體呢？人可以製造出比基因組中的基因種類還多的抗體貌似是不可能的，為積累大量的抗體，必然存在著一種更大的量級指令。
後來人們發現，進化產生了解決這種不協調關係的機製。人類可以通過在轉錄前將分開的基因片段組合到一起，形成貌似無窮無盡的抗體供給。這種過程叫做體細胞高頻突變（somatic hypermutation），它讓B細胞可以利用基因突變產生抗體。這個絕妙的過程可使B細胞製造能與入侵機體的新冠病毒、其他病毒或菌種緊密結合的抗體。
這些超凡的生物學事件，即定製抗體和讓B細胞形成對侵略者的記憶，發生在淋巴結的生發中心，它本身“在區域上”可劃分為暗區和亮區。生發中心是B細胞激活和增殖的地方，也是B細胞製造的各種免疫球蛋白，即抗體，轉換為不同類型免疫球蛋白（IgA, IgD, IgE, IgG 和IgM）的地方。在生發中心裏，免疫球蛋白也提高了自身對抗原，入侵者片段的吸引力，後者會被抗體識別為危險並設法破壞。
在倫敦進行的一項研究開辟了生發中心活動領域的新見解——關於B細胞如何被激活以及免疫球蛋白如何達到其深度和廣度。B細胞不會雜亂無章地進入淋巴結的亮區和暗區。它們在這些關鍵區域的進出由很多因素決定，每種因素都是為了製造出特定類型的B細胞和大量高度特異的抗體。
B細胞可以是負責分泌大量抗體的漿細胞，或是在首次感染後形成於生發中心內的記憶B細胞。記憶B細胞可以存活數十年，它們主要負責“記住”致病原，即抗原。
擁有感染某種病原體的既往史，能讓機體在下一次遭遇相同抗原時迅速反應。生發中心裏還有其他B細胞，其中一些正處在發育的中期。


圖片來源：Pixabay
這個來自倫敦弗朗西斯·克裏克研究所（Francis Crick Institute）免疫和癌症實驗室的團隊正在研究淋巴結生發中心內的一個叫做親和力成熟（affinity maturation）的過程。
親和力成熟是抗體對抗原發展出強親和性的過程。抗原可以是病毒或細菌的片段，它們會被樹突狀細胞帶到生發中心。樹突狀細胞不僅拉響了危險的警報，也呈遞了證據。T細胞也位於生發中心內，而且在整個免疫反應中起著關鍵的作用，甚至能幫助B細胞成熟。因此生發中心就如同活動的蜂巢一樣。
Rinako Nakagawa博士和克裏克研究所團隊寫道：“親和力成熟取決於生發中心在亮區內篩選陽性B細胞的效率，樹突狀細胞也在此處匯集入侵者的抗原。”他們對生發中心活動的大規模分析發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。
Nakagawa和克裏克研究所團隊報告：“生發中心選擇的陽性B細胞在亮區和暗區間反複循環，最終分化為漿母細胞和記憶B細胞。”
該團隊強調：“亮區B細胞在生發中心中被以一種依賴cMyc的方式選擇，隨後才遷往暗區。”這就意味著cMyc控製著生發中心的活動。
原癌基因cMyc也執行細胞周期調控的功能。它是一種多功能轉錄因子，驅動著細胞快速分裂所必需的各種活動。它也能抑製各種具有抗增殖作用的基因表達。由於cMyc能引發細胞凋亡，它的表達受到了嚴密的調控。
正如Nakagawa和同事所發現，cMyc也高度參與了生發中心的機製，對體內淋巴結中心的形成和維持起著一定作用。cMyc是一種重達62kD的蛋白質，由439個氨基酸組成，屬於螺旋環螺旋家族的拉鏈轉錄因子。


圖片來源：Pixabay
Nakagawa和同事們寫道：“這項研究重新定義了生發中心B細胞的陽性選擇，它是一種確保生發中心能維持廣泛親和力的動態過程。我們發現了發生在亮區的親和力依賴型細胞分裂，因此該過程並不局限於暗區。”
克裏克研究所的研究不僅重新定義了亮區和暗區的機製，他們的成果也向前回溯了幾十年，詮釋了B細胞和抗體如何成熟為免疫防禦的關鍵力量。
人產生數萬億抗體的能力背後是自然界最神奇的故事之一，也體現了哺乳動物免疫係統為何是已知的宇宙中最複雜的檢測應對網絡之一。
人類免疫係統和其他動物進化出的遺傳機製確實能使自身產生不等的大量抗體。通過在轉錄前結合分散的基因片段，大量的抗體就能被製造出來。並非所有的動物都使用著相同的策略，但最終都產生了抵禦疾病的免疫球蛋白分子軍團，在身體中與入侵者對抗。
撰文：Delthia Ricks
翻譯：盧大山
審校：巢栩嘉
引進來源：medicalxpress
引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2021-02-insights-cells-humans-trillions-disease-fighting.html
本文來自：環球科學


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