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科學醫療：治療HIV的新方法
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科學醫療：治療HIV的新方法
圖片來源：Michael Mashiba醫學博士與哲學博士，Stephanie King
自從20世紀80年代首例神秘疾病爆發成HIV/AIDS大流行以來，研究人員一直尋求解決之道，戰勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——隻要他們每天服藥。
密歇根大學醫學院微生物與免疫係的研究生Mark Painter博士說：“如果他們曾經停止過服藥，病毒數量將會在很短的時間內反彈，並達到服藥前的高水平。即便經過數十年的治療，似乎也是如此。”
原因是病毒可以隱藏在人類基因組中，保持休眠，隨時準備爆發。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，並在它們有機會再次控製人體細胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團隊與Kathleen Collins醫學與哲學博士領導的隊伍合作，著手開發新型武器，通過一種名為Nef的蛋白質來對抗HIV。1998年，身為內科學、微生物學和免疫學教授的Collins發現，細胞表麵一種蛋白質的功能是讓免疫細胞知道該細胞是否被感染進而需要清除，而HIV利用Nef來逃避人體免疫係統，通過覆蓋並禁用這種被稱為MHV-1的蛋白質，受感染的細胞就能增殖。
研究嚐試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準並已經上市，能抑製Nef，恢複MHC-1的功能，允許身體自己的免疫係統，尤其是細胞毒性T淋巴細胞，識別並摧毀HIV感染的細胞。
Painter說：“我們一開始篩查了一個有200000個小分子的庫，但是沒有一個能抑製Nef。”幸運的是，他們遇到了密歇根大學生命科學研究所的David Sherman博士，他的實驗室研究微生物合成的天然產物，如藍藻。
David Sherman說：“通常來說，合成分子的分子量極低，意味著它們相當小。而如果你需要幹擾一個表麵或內部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會有很好的效果，或根本不起作用。另一方麵，像LSI 的天然產物的庫，其中會有重量和尺寸範圍很廣的分子。”
在篩查了大約30,000個分子後，他們發現，有一類名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑製Nef。
Painter說：“實驗室經常使用Pleicomacrolides，抑製溶酶體的活性。因此認為Pleicomacrolides用作藥物會毒性太大、風險太高。”溶酶體是一種重要的細胞器，能分解磨損的細胞部分、病毒和細菌。
然而，研究團隊發現，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑製溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑製Nef。Painter說：“作為藥物研發中的先導化合物，這令人相當激動，因為我們可以使用非常低的劑量抑製Nef，而不對細胞產生短期毒性。”
HIV-1病毒正從培養出來的淋巴細胞出芽，準備進一步散布開來。圖片來源：C. Goldsmith
在概念驗證試驗中，他們用刀豆素A治療了感染HIV的、表達Nef的細胞，發現細胞毒性T細胞能清除受感染的T細胞。
Collins說：“這個項目十多年前就開始在我的實驗室裏進行，如今終於獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發現和這個化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類型的研究風險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來優化這一化合物。需要進一步將強效的Nef抑製活性與對溶酶體功能的賭性效應分開，最終得到可行的療法。”她補充道，目前這個分子還不能用作藥物，不可用於治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續工作，優化刀豆素A的化學特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強調，若結合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯合療法能用於清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進來源：medicalxpress
引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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圖片來源：Michael Mashiba醫學博士與哲學博士，Stephanie King
自從20世紀80年代首例神秘疾病爆發成HIV/AIDS大流行以來，研究人員一直尋求解決之道，戰勝這一致命的病毒。如今，多虧了抗逆轉錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——隻要他們每天服藥。
密歇根大學醫學院微生物與免疫係的研究生Mark Painter博士說：“如果他們曾經停止過服藥，病毒數量將會在很短的時間內反彈，並達到服藥前的高水平。即便經過數十年的治療，似乎也是如此。”
原因是病毒可以隱藏在人類基因組中，保持休眠，隨時準備爆發。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，並在它們有機會再次控製人體細胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。
研究團隊與Kathleen Collins醫學與哲學博士領導的隊伍合作，著手開發新型武器，通過一種名為Nef的蛋白質來對抗HIV。1998年，身為內科學、微生物學和免疫學教授的Collins發現，細胞表麵一種蛋白質的功能是讓免疫細胞知道該細胞是否被感染進而需要清除，而HIV利用Nef來逃避人體免疫係統，通過覆蓋並禁用這種被稱為MHV-1的蛋白質，受感染的細胞就能增殖。
研究嚐試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準並已經上市，能抑製Nef，恢複MHC-1的功能，允許身體自己的免疫係統，尤其是細胞毒性T淋巴細胞，識別並摧毀HIV感染的細胞。
Painter說：“我們一開始篩查了一個有200000個小分子的庫，但是沒有一個能抑製Nef。”幸運的是，他們遇到了密歇根大學生命科學研究所的David Sherman博士，他的實驗室研究微生物合成的天然產物，如藍藻。
David Sherman說：“通常來說，合成分子的分子量極低，意味著它們相當小。而如果你需要幹擾一個表麵或內部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會有很好的效果，或根本不起作用。另一方麵，像LSI 的天然產物的庫，其中會有重量和尺寸範圍很廣的分子。”
在篩查了大約30,000個分子後，他們發現，有一類名為Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑製Nef。
Painter說：“實驗室經常使用Pleicomacrolides，抑製溶酶體的活性。因此認為Pleicomacrolides用作藥物會毒性太大、風險太高。”溶酶體是一種重要的細胞器，能分解磨損的細胞部分、病毒和細菌。
然而，研究團隊發現，一種名為刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑製溶酶體所需濃度低得多的濃度下抑製Nef。Painter說：“作為藥物研發中的先導化合物，這令人相當激動，因為我們可以使用非常低的劑量抑製Nef，而不對細胞產生短期毒性。”
HIV-1病毒正從培養出來的淋巴細胞出芽，準備進一步散布開來。圖片來源：C. Goldsmith
在概念驗證試驗中，他們用刀豆素A治療了感染HIV的、表達Nef的細胞，發現細胞毒性T細胞能清除受感染的T細胞。
Collins說：“這個項目十多年前就開始在我的實驗室裏進行，如今終於獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們能發現和這個化合物一樣有效的東西，但從未保證我們真的能成功。這種類型的研究風險很大，但因為潛在的回報，所以極其重要。我們還需要更多的研究來優化這一化合物。需要進一步將強效的Nef抑製活性與對溶酶體功能的賭性效應分開，最終得到可行的療法。”她補充道，目前這個分子還不能用作藥物，不可用於治療HIV感染的病人。
Collins, Painter和同事正在繼續工作，優化刀豆素A的化學特性，使其更可能成為潛在的療法。Painter強調，若結合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯合療法能用於清除任何的殘留病毒，從而根治HIV。
撰文：Kelly Malcom, 密歇根大學
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進來源：medicalxpress
引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html
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