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I wake up to sleep while others sleep to wake up.

撰文 | Kestrel

在南加州海岸附近的巨型褐藻林中，有種看起來像微縮南瓜的生物，叫做馬勃菌海綿（Tethya californiana ）。過去倒也沒人關(guan) 注這東(dong) 西，直到2017年，加州大學聖迭戈分校（UCSD）的神經生物學家William Joiner決(jue) 定來研究一下：它們(men) 是否會(hui) 睡覺。

圖1. 馬勃菌海綿（Tethya californiana ）|By Ed Bierman - Flickr: Puffball Sponge, Tethya aurantia, CC BY 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18999005

乍一聽，你可能覺得這個(ge) 問題挺蠢的。腦子都沒有，睡什麽(me) 覺？但這幾年，一些對線蟲、水母和水螅的研究衝(chong) 擊著傳(chuan) 統觀點——“睡眠是有腦動物的專(zhuan) 享特權”。賓夕法尼亞(ya) 大學的神經科學家David Raizen說：“現在，尋找沒有神經細胞但又會(hui) 睡覺的動物才是睡眠領域的前沿。”

而海綿動物是地球上最早出現的動物類群之一，是打破傳(chuan) 統觀點的最佳候選人。抓到一隻打瞌睡的海綿，可能會(hui) 直接顛覆學界對睡眠的定義(yi) ，改變我們(men) 對睡眠目的理解。

科學家一般將睡眠定義(yi) 為(wei) “暫時失去意識的狀態”，這一狀態由大腦所主導，對大腦有好處。所以，研究無腦動物的“睡眠”是有爭(zheng) 議的。不少人就認為(wei) ，水母和水螅身上看到的無反應狀態隻能稱為(wei) “睡眠樣狀態”，不能叫“睡眠”。他們(men) 不相信這些動物都會(hui) 睡覺，至少不可能像人類一樣睡覺。

顯然，這涉及到該如何定義(yi) 睡眠。低等動物當然不可能表現出像我們(men) 那樣的睡眠特征，但是，假如從(cong) 水母到人類，有部分睡眠相關(guan) 的分子機製都具有一定的保守性，我們(men) 就可以把水母的無反應狀態稱為(wei) “原睡眠”。“原睡眠”，就意味著它和“睡眠”在演化上有關(guan) 聯。

圖2. 各類群代表動物的睡眠特征情況[1]

學界一直普遍認為(wei) ，睡眠是伴隨脊椎動物的演化出現的。但也有其他科學家持不同的觀點，他們(men) 認為(wei) ，睡眠在最原始的動物出現之後就有了。

“隻要是活著的就會(hui) 睡覺。”華盛頓大學神經科學家Paul Shaw提到，最早的生物形式是從(cong) 沒有反應演化出能對外界環境作出反應，而睡眠是回歸到“默認狀態”（default state）。Shaw認為(wei) ：“我們(men) 並非演化出了睡眠的功能，而是演化出了覺醒的功能。”

——等等！這句話是不是在哪裏聽過？有沒有想起《盜夢空間》裏男主尋找強效催眠劑的時候和地下室老者的對話？

“他們(men) 每天都來睡覺？”

“不。他們(men) 來這兒(er) 是為(wei) 了醒過來。夢境已經成為(wei) 了他們(men) 的現實世界。”

圖3. 《盜夢空間》相關(guan) 場景

這種觀點貌似有些玄乎，但更有意思的地方，是它隱藏的前提：真的存在沒有所謂“覺醒功能”的動物嗎？植物之所以為(wei) 植物，真菌之所以為(wei) 真菌，與(yu) 它們(men) 沒有演化出“覺醒功能”有關(guan) 係嗎？

倘若真如此，人類、齧齒類和其它脊椎動物的睡眠行為(wei) 就是一種適應機體(ti) 需要以及生活方式的、高度進化的睡眠形式。要研究睡眠行為(wei) 的本質，直接從(cong) 這些高等動物中恐怕難窺堂奧，還是得去更簡單、更原始的動物類群裏麵去找睡眠的基本形式。

因此，研究者從(cong) 果蠅、線蟲找到海綿，又從(cong) 海綿找到扁盤動物（placozoan，一類變形蟲樣的多細胞動物）[2]……他們(men) 發現，睡眠遠不止對腦有好處，肌肉、免疫係統以及腸道都可以從(cong) 中分一杯羹。這些工作可能會(hui) 讓睡眠領域的焦點從(cong) 睡眠對複雜認知過程的影響轉移到對基本細胞活動的影響上來。

早期，睡眠的定義(yi) 來自於(yu) 它對人“行為(wei) 的改變”：躺下，閉眼，不動，對外在世界失去覺察——這就是睡眠了。不睡覺的後果也很明顯，比如開會(hui) 無法集中注意力，甚至開車的時候會(hui) 打盹。

上個(ge) 世紀五六十年代，研究者們(men) 漸漸都接受了多導睡眠圖（polysomnography），這種技術能同時測量大腦活動、眼動和肌張力等指標，打造出了定義(yi) 睡眠狀態的金標準。神經科學家將電極放在頭皮表麵，記錄腦電活動，將人類的睡眠過程分為(wei) 兩(liang) 個(ge) 階段：快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）以及非快速眼動睡眠（non-REM），前者是一般夢產(chan) 生的階段，而後者以同步化的慢波腦電為(wei) 特征。

圖4. 人的多導睡眠圖（示意）[3]

以往的行為(wei) 和生理實驗早已表明，動物的睡眠特征是多樣的。牛和其它大型食草動物站著睡覺；海豚可以邊睡覺邊遊泳，還有一些鳥可以邊睡覺邊飛行，讓一半大腦打著盹，另一半繼續工作。蝙蝠一天大概睡20個(ge) 小時，而野象隻睡2個(ge) 小時。

同時，絕大多數用電生理技術研究過的動物，睡眠都至少包含兩(liang) 個(ge) 階段，盡管每種動物的細節特征可能有所不同。章魚睡眠時體(ti) 表顏色會(hui) 變，看起來它的睡眠也是分階段的。

世紀之交，來自哺乳類以外的動物的睡眠證據紛紛浮出水麵，推動科學家們(men) 開始挖掘演化樹更基部的物種。自然，他們(men) 首先就得確定該怎樣定義(yi) 這些更簡單的物種的睡眠。水母睡覺的時候跟醒著看起來沒什麽(me) 差別，但你又不能往它們(men) 身上貼電極。研究者必須找出這些物種休息的時間和地點，搞清楚它們(men) 睡覺時會(hui) 停止哪些行為(wei) ；有時候還得戳一戳，確保它們(men) 沒反應；另外還得看看剝奪睡眠對它們(men) 有何影響。

2017年，加州理工大學的研究生Michael Abrams和兩(liang) 位同學用仙後水母（Cassiopea）做了一個(ge) 實驗。仙後水母喜歡呆在海底，觸手搏動著往上指，好讓共生的光合微生物照到更多陽光。他們(men) 發現，觸手在夜裏搏動的頻率從(cong) 每分鍾60次掉到每分鍾39次。

為(wei) 了進一步驗證這些水母是否真的“睡著了”，他們(men) 搭了個(ge) 假的“海底”，在實驗中把水母下麵的墊子抽開，看看水母發現海底降低了會(hui) 有什麽(me) 反應。結果，夜間的水母看起來“昏昏沉沉的”，遊到新的海底的速度比白天慢。他們(men) 又製造水流騷擾水母，結果這些水母第二天表現得不太活躍，好像失眠過似的。最後，給水母用褪黑素（一種調節生物鍾的激素），觸手搏動的頻率掉到了夜間水平，就好像人服用褪黑素助眠一樣。注意，水母是沒有真正的腦的，它隻有一圈神經細胞叢(cong) ，分布在鍾狀部分的邊緣。

圖5. 水母的神經元分布（左，染成深色）及神經係統示意圖（右）[4]。

後來，研究者又抓到了沒有腦卻會(hui) 打盹的動物——水螅（Hydra vulgaris），它與(yu) 水母同屬刺胞動物門。日本九州大學生物鍾專(zhuan) 家Taichi Itoh等人把水螅放在實驗室的12小時光暗交替周期下，拍攝它們(men) 的觸手扭動的情況，結果發現，光線暗的時候觸手會(hui) 扭得慢一些[5]。

以上水母和水螅的研究沿用的是過去的標準，把“反應性降低”作為(wei) 睡眠的表現。此外，也有一些科學家開始關(guan) 注分子層麵，在促進睡眠的信號通路中尋找發揮作用的基因。例如，2020年，Itoh團隊曾報道在被“剝奪睡眠”的水螅中，有200多個(ge) 基因的活性發生改變；其中有的基因在果蠅的睡眠中也起著作用[6]。

斯坦福大學神經生物學家Philippe Mourrain說，“我們(men) 對睡眠概念的定義(yi) 從(cong) 行為(wei) 和生理的角度越來越多地轉向細胞和分子的角度。睡眠定義(yi) 的角度越廣，我們(men) 越接近對其功能的全麵理解。”

對於(yu) 有腦的動物，睡眠自然對腦有益處，比如鞏固記憶、允許腦脊液衝(chong) 洗掉有毒的代謝廢物，甚至可能幫助維持腦的突觸可塑性[7]。但是這些理由對於(yu) 沒有腦的動物說不通。“既然睡眠特征這般保守，它可能還有更基本的作用，也就是維護基本的生理過程。” 賓夕法尼亞(ya) 大學神經科學家Amita Sehgal評論道。

一些來自無腦動物的線索暗示，睡眠是為(wei) 能量收支與(yu) 代謝而設的。Raizen團隊發現，秀麗(li) 隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）僅(jin) 在代謝需求高的時候打盹；它的幼蟲在蛻皮的那一兩(liang) 個(ge) 小時會(hui) 處於(yu) 一種類似睡眠的“蔫蔫的 ”狀態。當高溫或紫外線照射引起線蟲的應激反應時，它們(men) 也會(hui) “蔫蔫的”。團隊還發現，一個(ge) 叫鹽誘導激酶3（salt-inducible kinase 3）的蛋白和睡眠、代謝有直接關(guan) 聯。這個(ge) 蛋白能調控哺乳動物的睡眠，而在線蟲中，則可以調動脂肪儲(chu) 備，提高線蟲的能量代謝水平[8]。在水螅當中，Itoh團隊也發現了一個(ge) 既影響代謝又調控睡眠的基因。

睡眠剝奪研究也表明睡眠會(hui) 影響代謝。Sehgal發現了一種睡眠減少的突變體(ti) 果蠅，它們(men) 的氮元素代謝異常，導致蛋白質周轉（合成與(yu) 降解）和含氮廢物處理也不正常，最終導致體(ti) 內(nei) 積累多胺，造成DNA和RNA損傷(shang) 。換言之，當我們(men) 被剝奪睡眠的時候，受累的可不僅(jin) 僅(jin) 是大腦。

例如，2020年，哈佛大學醫學院生物學家Dragana Rogulja就在《細胞》（Cell）雜誌發表研究，稱睡眠剝奪似乎會(hui) 影響果蠅和小鼠的腸道——導致活性氧類（reactive oxygen species，ROS）積累，損傷(shang) 細胞DNA和其他胞內(nei) 物質，引起細胞死亡。Rogulja猜測，腸道作為(wei) 多細胞動物中最早演化出來的器官之一，可能是睡眠最原本的受益者；而隨著動物演化得越來越複雜，睡眠才發展出這麽(me) 多新功能。

如此一來，要搞清楚睡眠的本質，就得要研究更原始的、連腸道都沒有的物種了。Raizen決(jue) 定研究扁盤動物（placozoan）——一類芝麻粒大小、又圓又扁的透明生物，隻有兩(liang) 層細胞，兩(liang) 麵都有纖毛。扁盤動物沒有神經細胞，細胞間通過化學信號溝通以協調纖毛的運動。可以說，除了某些寄生物，扁盤動物就是地球上最簡單的動物了。

圖4. 扁盤動物，顧名思義(yi) 形似扁平的盤子，一般直徑一毫米左右，厚度大約隻有25微米，運動起來像放大版的變形蟲。它們(men) 沒有組織和器官層次，身體(ti) 亦無顯在的對稱性，隻有六類總共幾千個(ge) 細胞形成三層結構。[9-10]

扁盤動物在潮位線的石頭上到處爬，碰到微藻類就停下來進食。漢諾威獸(shou) 醫大學的演化生物學家Bernd Schierwater認為(wei) ，扁盤動物慢下來的行為(wei) 代表著睡眠節律演化的第一步，讓它們(men) 為(wei) 下一個(ge) 進食循環蓄力。扁盤動物缺乏高功耗的神經元，對它們(men) 來說，這樣可能就夠了。

在發現水螅和水母會(hui) 睡眠之前，神經科學家Carolyn Smith也曾覺得扁盤動物會(hui) 睡覺的想法很愚蠢。可是現在，她甚至懷疑，這些扁盤動物原地轉圈的行為(wei) 也是一種形式的睡眠。暴露在紫外光下，扁盤動物會(hui) 有畏縮反應，利用這點，用紫外光照射就能弄清它們(men) 是不是處於(yu) “睡著”的無反應狀態。

不過，簡單的動物未必容易養(yang) 活。Smith為(wei) Raizen提供了一些扁盤動物樣品，但它們(men) 太挑食，全都掛了。Joiner在研究馬勃菌海綿時也遇到類似的問題。他與(yu) Scripps海洋學研究所的生物學家Greg Rouse合作，精心照料這些海綿，每天上班路上都在海邊為(wei) 它們(men) 打一些海水，因為(wei) 馬勃菌海綿需要吃海水裏的微生物。他們(men) 把養(yang) 海綿的水缸固定到恒溫箱裏，控製光照和溫度，最後，他們(men) 往水缸裏加入了磁力攪拌子，終於(yu) 能夠讓海綿保持在比較健康的狀態。

Joiner和Rouse在水缸上方架了一台數碼相機，記錄海綿濾食的時候身體(ti) 的輕微收縮。結果顯示，水缸裏的海綿大概每3個(ge) 小時收縮一下。這個(ge) 發現意味著研究者終於(yu) 找到了一個(ge) 可靠的、能用來監測海綿睡眠變化的行為(wei) 特征。

澳大利亞(ya) 昆士蘭(lan) 大學聖盧西亞(ya) 分校的海洋生物學家Sandie Degnan和Bernard Degnan研究的則是另一種海綿：分布於(yu) 大堡礁的海綿Amphimedon queenslandica。這是首個(ge) 被全基因組測序的海綿動物，它身上有幾個(ge) 基因，在其它物種中的同源物表達水平以24小時為(wei) 周期震蕩[11]。如今，Degnan團隊觀察到，這種海綿的收縮可能有晝夜節律，而且局部海綿既使在白天也不會(hui) 泵水，好像是才上完夜班在補覺似的，這與(yu) 睡眠已經很接近了[1]。他們(men) 認為(wei) ，海綿的周期性休憩可能是為(wei) 了重新組織自身細胞、讓自身細胞恢複活力，畢竟它們(men) 在一天中泵出了大概相當於(yu) 自身體(ti) 積1000倍的水。

接下來，研究人員打算用穀氨酸（在高等一些的動物中是一種興(xing) 奮性神經遞質）或者其它藥物讓海綿數日乃至數周無休止地泵水，然後看看它們(men) 健康狀況是否會(hui) 受到影響。如果有影響，就可以說明多細胞動物需要有這樣的周期行為(wei) 來給組織的修複和再生留出時間。

如果全身的細胞都能從(cong) 睡眠中獲益，我們(men) 就可以合理地假設，全身細胞對“何時睡眠”都有發言權。如此一來，研究睡眠控製的深層機理，可能會(hui) 為(wei) 治療睡眠障礙指出新的方向。畢竟，單單在美國，睡眠障礙就影響著六千萬(wan) 人的生活。

加州大學洛杉磯分校（UCLA）的神經生物學家Ketema Paul研究了一種名為(wei) Bmal1的蛋白。Bmal1廣泛存在，能夠調控基因表達，還可以讓被剝奪睡眠的小鼠保持清醒。直到現在，研究者們(men) 都認為(wei) ，這就是大腦產(chan) 生Bmal1蛋白的目的。但是，Paul團隊發現，被剝奪睡眠的小鼠體(ti) 內(nei) 的Bmal1其實是由肌肉產(chan) 生的[12]！他猜測，這個(ge) 蛋白可能是一條信號通路的一部分，讓大腦把肌肉的疲勞程度和大腦產(chan) 生的睡意偶聯起來。

其它用小鼠做的研究曾顯示，消化道、胰和脂肪組織能產(chan) 生信號分子，影響睡眠的起止。這些信號分子被稱為(wei) 神經激素（neurohormone）。顯然，了解這些器官對大腦的反饋信號通路，可能為(wei) 治療睡眠障礙找到新的藥物，新藥不再僅(jin) 僅(jin) 作用於(yu) 大腦，而是可以靶向其它部位。Paul就認為(wei) ，將來可能會(hui) 有一種靶向肌肉的Bmal1藥物，可以對抗通宵熬夜帶來的不良影響。

十五年前，Mourrain剛開始研究魚的睡眠的時候，許多人都覺得魚類是不睡覺的。直到兩(liang) 年前，他的團隊研製了適用於(yu) 魚類的多導睡眠圖，並用這項技術發現，魚——類似於(yu) 人類——也會(hui) 經曆安靜和活躍的睡眠狀態[13]。“這是我們(men) 領域的一個(ge) 轉折點，”Mourrain說，“它能夠說服懷疑論者，在睡眠領域，魚類堪比哺乳動物，也是很好的動物模型。”

現在，Mourrain的團隊正在開發一種新的實驗方法，可以觀察信息是怎樣一個(ge) 細胞、一個(ge) 細胞傳(chuan) 遞的。他們(men) 選擇了大拇指甲蓋大小的透體(ti) 小魚（Danionella translucida），在它身上使用熒光或者其它類型的標記物追蹤魚腦與(yu) 軀體(ti) ，觀察不同類型的細胞是如何隨著時間控製睡眠的，並從(cong) 中獲益的。

圖7 通體(ti) 透明的小魚（Danionella translucida），體(ti) 長僅(jin) 1厘米上下[1]。

那麽(me) ，既魚類之後，馬勃菌海綿是能否成為(wei) 下一種駁斥懷疑者的動物呢？可能沒那麽(me) 快——它們(men) 在實驗室環境下無法維持足夠久的健康狀態，難以得出可靠的實驗數據，研究團隊一直在折騰搭裝置的事兒(er) 。然後，新冠疫情就暴發了，實驗不得不停下來，現在甚至找不到足夠的人手來重啟實驗。

那前麵提到的會(hui) 扭動觸手的水螅能不能作為(wei) 候選人呢？讓我們(men) 拭目以待。

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