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出品：科普中國

作者：Denovo

監製：中國科普博覽

正值秋季，一些紅彤彤的小果子常在園藝和盆景中出現。然而，你或許不知道，它們(men) 其實是國家一級保護植物——紅豆杉。這種植物不僅(jin) 外觀優(you) 雅迷人，更是抗癌藥物“紫杉醇”的天然來源，可謂植物界的瑰寶。

紅豆杉

（圖片來源：pixabay）

紫杉醇因其獨特的抗癌機製而備受關(guan) 注，從(cong) 發現到臨(lin) 床應用的過程，展現了科學家們(men) 對抗癌技術的堅持與(yu) 突破。

紫杉醇為(wei) 什麽(me) 能夠抗癌？

1950年代末至1960年代初，為(wei) 了從(cong) 植物中篩選具有抗癌活性的化合物，美國科學家在全球範圍內(nei) 收集了超過3.5萬(wan) 種植物樣本[7]。1962年，植物學家阿瑟·巴克霍爾茲(zi) （Arthur S. Barclay）從(cong) 美國華盛頓州的太平洋紅豆杉采集了樹皮樣本。隨後，樣本被送往美國國家癌症研究所（NCI）的化學實驗室進行抗癌活性測試。

1964年，曼斯菲爾德·瓦爾（Mansukh C. Wani）和蒙羅·華爾（Monroe E. Wall）團隊發現，從(cong) 紅豆杉樹皮中提取的某種物質對某些癌細胞株表現出強大的細胞毒性。他們(men) 將其命名為(wei) 紫杉醇，並利用核磁共振與(yu) 質譜技術解析出了它的化學結構。

紫杉醇的結構

（圖片來源：文獻3）

在1970至1980年代，科學家對紫杉醇的抗癌機製進行了深入研究，逐步揭示其作用原理，其主要作用靶點為(wei) 細胞內(nei) 的微管蛋白。微管蛋白是構成細胞微管的核心成分，在細胞分裂、物質運輸和細胞形態維持等過程中起著至關(guan) 重要的作用。

與(yu) 正常細胞不同，癌細胞因生長失控而持續分裂，並表現出無限增殖的特性。紫杉醇可以通過結合微管蛋白的β亞(ya) 基，抑製微管的解聚過程，從(cong) 而幹擾癌細胞的正常分裂與(yu) 增殖。此外，紫杉醇還能夠通過誘導癌細胞凋亡相關(guan) 通路來抑製癌細胞的增殖。

微管的結構和染色實圖

（圖片來源：維基百科）

紫杉醇從(cong) 哪裏獲得？

紫杉醇的雙重作用機製使其成為(wei) 乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等多種癌症的治療重要藥物。然而，這一突破性發現也帶來了巨大的資源的挑戰：如何高效且可持續地獲取紫杉醇？

推薦治療方案

（圖片來源：《中國紫杉類藥物劑量密集化療方案臨(lin) 床應用專(zhuan) 家共識》）

每位癌症患者大約需要2.5-3克紫杉醇，乍一看可能並不多，但這一劑量可能需要許多紅豆杉的樹皮才能提取。據統計，若要滿足全美卵巢癌患者一年的治療需求，每年需要砍伐超過30萬(wan) 棵紅豆杉。然而，紅豆杉的自然生長周期十分緩慢，從(cong) 小樹苗長成大樹需要數百年，被稱為(wei) 植物中的“大熊貓”。

麵對這一挑戰，從(cong) 20世紀80年代開始，全球超過60個(ge) 研究團隊的有機合成科學家紛紛投入紫杉醇的研究工作。然而，紫杉醇分子含有複雜的八元環-六元環-四元環結構，合成難度極高，因此紫杉醇的合成也被譽為(wei) 有機全合成領域的“聖杯”。

紫杉醇研發曆程關(guan) 鍵時間節點

（圖片來源：南方科技大學新聞網）

1994年，美國斯隆-凱特琳癌症中心的伊萊亞(ya) 斯·J·科裏（Elias J. Corey）團隊與(yu) 斯克裏普斯研究所的基裏亞(ya) 科斯·科斯塔·尼科勞（K.C. Nicolaou）團隊相繼完成了紫杉醇的全合成（即利用簡單的化學原料完全從(cong) 頭合成複雜有機分子）。然而，他們(men) 的合成路線複雜，需經曆40餘(yu) 步反應，產(chan) 率卻不足0.01%。

在此基礎上，過去四十年來，來自美國、日本和中國的科學家持續攻關(guan) ，先後開發了11條紫杉醇的全合成路線。值得一提的是，我國的李闖創科研團隊提出了一種僅(jin) 需27步的高效合成方案，這一方案成為(wei) 目前合成步驟最少的路線，大幅提升了合成效率。

但全合成因其成本高昂且產(chan) 率低，並未立即用於(yu) 工業(ye) 化生產(chan) 。目前，紫杉醇的工業(ye) 化生產(chan) 主要采取半合成（通過從(cong) 天然來源中提取的複雜化合物作為(wei) 起始原料，再經過一係列化學反應將其轉化為(wei) 目標化合物）的策略，先從(cong) 紅豆杉的枝葉中分離得到關(guan) 鍵中間體(ti) ——10-去乙酰巴卡丁III（10-deacetylbaccatin III），再通過四步化學轉化來合成紫杉醇。半合成技術大幅降低了對紅豆杉樹皮的需求，同時提高了紫杉醇的產(chan) 量和可持續性。

破解“卡脖子”難題

然而，半合成依然受到紅豆杉漫長生長周期的限製，難以滿足日益增長的臨(lin) 床需求。為(wei) 此，近年來科學家們(men) 將研究重點轉向更具潛力的生物工程技術，以期突破這一瓶頸。

2024年，北京大學雷曉光教授團隊與(yu) 中國農(nong) 業(ye) 科學院閆建斌研究員團隊等國內(nei) 外多個(ge) 團隊通力合作，利用多種技術手段，在煙草中成功實現了10-去乙酰巴卡丁III的合成，破解了長期以來紫杉醇生物合成途徑的“卡脖子”難題。

此外，我國政府也著眼於(yu) 紅豆杉資源的可持續利用，在雲(yun) 南、廣西、浙江和東(dong) 北等地建立了大規模的紅豆杉種植基地，並采取多種措施加速其生長。通過人工培育技術，紅豆杉的生長周期通常可縮短至15-20年，大幅降低了相較天然紅豆杉所需的時間成本，為(wei) 紫杉醇的可持續生產(chan) 提供了重要支撐。

紫杉醇已經實現臨(lin) 床使用了嗎？

要想讓紫杉醇真正實現臨(lin) 床應用，還需要克服一個(ge) 重大難題：紫杉醇幾乎完全不溶於(yu) 水，這使其難以直接用於(yu) 靜脈注射。

早期科學家將紫杉醇溶於(yu) 聚氧乙烯蓖麻油中，雖然一定程度上提高了紫杉醇的溶解性和穩定性，但該溶劑可能導致患者出現超敏反應，嚴(yan) 重者甚至危及生命。

據統計，輕度過敏反應的發生率較高，嚴(yan) 重超敏反應的發生率約為(wei) 1%-2%。為(wei) 減少風險，臨(lin) 床上通常需要在注射前聯合使用類固醇和抗組胺藥物進行預處理，但這一問題仍極大限製了藥物的使用。

為(wei) 解決(jue) 這一問題，華裔醫生陳頌雄（Patrick Soon-Shiong Chan）成功研製出白蛋白結合型紫杉醇。白蛋白紫杉醇利用納米技術將藥物和人血清白蛋白相結合，通過白蛋白將紫杉醇精準轉運至腫瘤細胞間質，殺死腫瘤細胞。這一技術不僅(jin) 避免了過敏問題，還讓藥物能夠更集中地到達腫瘤部位，效果更好、更精準。同時，白蛋白是人體(ti) 自身的一種蛋白質，更容易被身體(ti) 分解吸收，大大減少了副作用，也讓化療變得更安全、更有效。

白蛋白紫杉醇的作用機製

（圖片來源：文獻6）

除了白蛋白結合型紫杉醇，科學家們(men) 還研發了“利用脂質體(ti) 包裹紫杉醇”的紫杉醇脂質體(ti) 、“增加了親(qin) 水基團”的多西紫杉醇等組合形式，它們(men) 各自具有獨特的技術特點和臨(lin) 床應用價(jia) 值。

目前，紫杉醇在我國的臨(lin) 床應用已非常成熟，廣泛用於(yu) 多種癌症的治療。國內(nei) 製藥企業(ye) 積極推動紫杉醇製劑的研發與(yu) 生產(chan) ，涵蓋傳(chuan) 統的溶劑型紫杉醇注射液以及白蛋白紫杉醇等多個(ge) 品種。

隨著生產(chan) 能力的不斷提升和技術的持續進步，中國紫杉醇製劑的市場供應日益穩定，不僅(jin) 滿足了國內(nei) 日益增長的臨(lin) 床需求，還逐步出口到國際市場。

此外，國家醫保局、人力資源和社會(hui) 保障部印發的《2022年藥品目錄》，紫杉醇注射液、多西紫杉醇（多西他賽）和白蛋白結合型紫杉醇已被納入國家醫保目錄，為(wei) 患者減輕了經濟負擔，進一步提升了藥物的可及性和使用率。

紫杉醇相關(guan) 藥物已被納入醫保

（圖片來源：國家醫保藥品目錄查詢）

結語

從(cong) 最初從(cong) 紅豆杉樹皮中提取，到全合成、半合成，再到以白蛋白和脂質體(ti) 為(wei) 載體(ti) 的創新製劑，紫杉醇的發展曆程展現了科學家在抗癌研究中的不懈努力和技術創新。隨著生物合成技術的突破和生產(chan) 能力的提升，紫杉醇將為(wei) 更多癌症患者帶來福音，為(wei) 抗癌事業(ye) 注入新的動力。

參考文獻：

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7.Goodman, Jordan, and Vivien Walsh. The story of taxol: nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press, 2001.

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