炎性腸道疾病又稱炎性腸病。它有別於(yu) 普通腸炎，是一種目前無法治愈、可能危及生命的消化道疾病，其主要表現為(wei) 非感染性的自發性炎症。如此令人困擾的疾病，其背後病因至今仍“懸而未決(jue) ”。我國科學家25日在線發表於(yu) 《自然》雜誌上的一項成果，也許可以為(wei) 這個(ge) 問題提供一個(ge) 答案。
 

該項研究由廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室莫瑋教授課題組和韓家淮院士課題組合作開展。他們(men) 發現，人體(ti) 自身基因組內(nei) 靜默的內(nei) 源性逆轉錄病毒激活後，產(chan) 生的大量“類病毒”，大舉(ju) “進攻”並激發細胞“自殺式保護”，引起基因組的不穩定性和腸細胞壞死，最終導致大量炎症的產(chan) 生。
 

莫瑋告訴科技日報記者，他們(men) 的最新研究為(wei) 炎性腸道疾病的成因提出了一個(ge) 新的機製，為(wei) 靶向治療炎性腸道疾病提供了新思路。
 

最小患者有出生20天的嬰兒(er) 病因尚不完全明確
 

炎性腸道疾病就是慢性腸道炎症性疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，多發於(yu) 結腸和回腸末端。臨(lin) 床上，患者會(hui) 表現出反複發作的腹痛、腹瀉，有時會(hui) 有血便的現象。反複的炎症會(hui) 引起腸梗阻，需要手術切除。而多次腸梗阻手術切除術，會(hui) 導致患者吸收功能嚴(yan) 重受損，危及生命。此外，慢性腸道炎症性疾病患者罹患腸道腫瘤幾率是普通人的4倍。
 

據了解，炎性腸道疾病早先發現於(yu) 西方發達國家，但近些年其發病率在亞(ya) 洲、南美、非洲等發展中國家突增。來自2014年中國疾病預防控製中心的一份數據顯示，中國2005年到2014年間，炎症性腸病總病例約為(wei) 35萬(wan) 。
 

那麽(me) ，哪些因素可以觸發該疾病？“炎症性腸病的病因尚不完全明確，目前醫學界普遍認為(wei) 是先天遺傳(chuan) 和後天環境觸發多種因素相互作用所致。”莫瑋介紹說，該疾病大部分為(wei) 散發性，雖然基因遺傳(chuan) 因素很重要，但基因會(hui) 不會(hui) 爆發出來，與(yu) 後天生活方式的改變有一定關(guan) 係。如長期吃甜食、高脂、油炸等不健康食品；紊亂(luan) 的作息習(xi) 慣；心理壓力等都可以增加患病風險。
 

“炎症性腸病的高發人群是中青年，但最小的也有出生20天的嬰兒(er) 。”莫瑋說。此前有媒體(ti) 曾報道一例典型病例，其嬰兒(er) 的父母並不知道自身攜帶隱性遺傳(chuan) 基因，導致4個(ge) 孩子經曆了拉肚子、發燒、脫水、便血、休克直到死亡。幸好，在第5個(ge) 寶寶出生後，醫生診斷出患有炎症性腸病，及時治療後患者病情穩定。
 

莫瑋表示，總體(ti) 來說，由於(yu) 病因廣泛，很難確定患病個(ge) 體(ti) 的致病因素，導致該疾病治療難度大，並且對已患病的患者，該病極易複發。現有的治療策略多為(wei) 抗炎對症治療，並不能根治。
 

“守護者”甲基化轉移酶 功能明顯削弱或喪(sang) 失
 

在真核生物的基因組中，存在大量不編碼序列，其中就包含了一係列叫做內(nei) 源性逆轉錄病毒的序列。莫瑋課題組發現，該病毒和炎症性腸病的發生有著密切關(guan) 係。
 

內(nei) 源性逆轉錄病毒的來源起始於(yu) 幾千上萬(wan) 年前，在人類的進化過程中，遠古病毒感染人體(ti) 後插入到宿主的體(ti) 內(nei) 基因組中，甚至種係細胞基因組中。在繁衍過程中不斷被遺傳(chuan) ，被改造，最終形成我們(men) 現在細胞內(nei) 的內(nei) 源性逆轉錄病毒。“這類基因約占人體(ti) 總基因含量的8%左右，目前對其功能知之甚少。”莫瑋說。
 

“內(nei) 源性逆轉錄病毒不像現在的肺炎病毒、流感病毒，這類病毒並不是‘很毒’，能和我們(men) 共生。前提是，它們(men) 絕大多數時候需要處於(yu) 靜默狀態以維係細胞的穩定性，不能隨心所欲地在細胞中活動。”莫瑋解釋道，一旦它們(men) “活躍”甚至能夠引起癌症以及嚴(yan) 重的神經退行性疾病，如漸凍症。
 

在細胞中，是誰在做這項“維穩”工作？莫瑋團隊發現，健康的腸幹細胞中，有一種甲基化轉移酶“SETDB1”，就像個(ge) “守護者”，能夠抑製內(nei) 源性逆轉錄病毒的激活，以保證基因組的穩定性，維持腸幹細胞穩態以及腸道上皮的完整性。而在炎性腸炎病人樣品中，這個(ge) “守護者”的功能有明顯的削弱或者喪(sang) 失。
 

“沒有堤壩攔著，水就會(hui) 到處流淌。”莫瑋團隊通過構建動物模型發現，一旦“守護者”失守，原來被“關(guan) ”在基因組中的這些內(nei) 源性逆轉錄病毒就會(hui) 被釋放，轉錄出類似逆轉錄病毒的RNA。
 

“細胞體(ti) 內(nei) 有各種報警機製，警惕外來病原體(ti) ，根據外來病原體(ti) 的種類、數量，發出不同等級的警報，使細胞做出相應等級的反應。與(yu) 普通病毒不同，這些‘類病毒’RNA能夠被一種不常見的核酸‘監測器’（ZBP1）發現。”莫瑋說，該“監測器”被激活後，細胞感知到靠自身的抗病毒機製已經無法清除，會(hui) 拉響最高級別警報，細胞以犧牲自己來延緩病毒的擴散，以及招募“援軍(jun) ”免疫細胞的到來。
 

傷(shang) 敵一千，自損八百。幹細胞的壞死伴隨細胞內(nei) 容的分泌與(yu) 釋放，雖然能誘導局部免疫炎症反應，但是也能引起腸道上皮完整性受損，使得腸道免疫平衡被破壞，大量的淋巴細胞入侵，最終導致了免疫性腸炎。
 

基因組不穩定性 產(chan) 生自發性炎症的根源
 

據了解，侵入人體(ti) 的流感病毒的RNA，會(hui) 激活“ZBP1”，導致肺上皮細胞壞死，引發嚴(yan) 重的肺炎。而在非感染情況下，“ZBP1”如何被激活，啟動壞死，一直是細胞死亡領域未解之謎。
 

為(wei) 此，莫瑋團隊利用連續時間點的轉錄組測序以及多個(ge) 小鼠模型發現，不穩定基因組產(chan) 生的內(nei) 源性“類逆轉錄病毒”是直接激活“ZBP1”、引發細胞壞死的關(guan) 鍵信號。“病人自身的類病毒得不到清除，‘監測器’不斷激活細胞壞死，就不停地促發腸道炎症。”莫瑋團隊認為(wei) ，基因組不穩定性是炎性腸炎病人產(chan) 生自發性炎症的根源。
 

經典主流的壞死通路是由腫瘤壞死因子這類細胞外因子誘導起始的，也就是說死亡信號來自於(yu) 外來環境。而該團隊研究首次發現，細胞壞死是由細胞基因組的不穩定觸發的，死亡信號來自於(yu) 細胞本身。如果說，基因組失去穩定，內(nei) 源性逆轉錄病毒“活躍”起來，與(yu) “SETDB1”這“第一道防線”失守有著不可推卸的責任。那麽(me) ，是什麽(me) 因素導致“SETDB1”失守？
 

“‘SETDB1’功能削弱或喪(sang) 失的原因有很多。這個(ge) 分子是一種表觀遺傳(chuan) 分子，它很容易受到外界環境變化的影響從(cong) 而調整它的表達，如氣溫、飲食習(xi) 慣、基因突變，都有可能引起‘SETDB1’功能的喪(sang) 失。這也是我們(men) 將繼續探索的問題之一。”莫瑋說。
 

據莫瑋介紹，在發生炎症的過程中，“ZBP1”還招募了一個(ge) 隊友蛋白質“RIPK3”協作，激活了細胞壞死關(guan) 鍵蛋白“MLKL”，進而誘發細胞壞死。因而，作為(wei) 這個(ge) 過程中的關(guan) 鍵節點，對“RIPK3”“MLKL”的抑製，也為(wei) 治療炎性腸炎提供了新的靶點。
 

莫瑋表示，關(guan) 於(yu) “類病毒”被激活的細節，還沒有完整地被掌握。未來團隊希望能夠在這些方麵找到突破口，一方麵能夠回答細胞死亡領域的重要科學問題，另一方麵為(wei) 炎性腸炎找到更好的治療方法。
 

（本報記者 謝開飛 通 訊 員 汪雪坤 歐陽桂蓮）
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