瘋牛病病牛

關(guan) 於(yu) 上世紀80-90年代在英國流行的瘋牛病，大家應該不會(hui) 陌生。瘋牛病最早是在1986年在英國發現的。為(wei) 了遏製瘋牛病，英國屠宰了超過4百萬(wan) 頭牛，而177人因為(wei) 吃了病牛肉而患上變異型克-雅二氏病，大腦海綿化失去功能，最終不幸離世。

一般認為(wei) ，瘋牛病是折疊發生錯誤的朊蛋白導致的。

錯誤折疊的朊蛋白會(hui) 變成朊毒體(ti) ，朊毒體(ti) 具有傳(chuan) 染性。

朊蛋白(PRNP)是大腦中的重要蛋白質，它對記憶有重要作用。但是，如果朊蛋白發生折疊錯誤，那就會(hui) 變成甲醛、紫外線、煮沸均無可奈何，且具有傳(chuan) 染性的致命殺手朊毒體(ti) 。從(cong) 20世紀70年代開始，英國養(yang) 牛業(ye) 有給牛隻喂食用牛羊骨肉粉製成的飼料的習(xi) 慣，從(cong) 而引起瘋牛病爆炸式的傳(chuan) 播。

用於(yu) 給牲畜增加氨基酸攝入的肉骨粉主要用牛羊等家畜的骨頭和皮毛製作，目前大部分國家不準將其用於(yu) 飼養(yang) 反芻動物。圖片來源：wikipedia

美國生化學家史坦利·布魯希納（Stanley B. Prusiner）因為(wei) 發現了朊毒體(ti) 和英國瘋牛病傳(chuan) 播之間的關(guan) 係而獲得了1997年的諾貝爾醫學獎。但是有一個(ge) 問題始終沒有得到解答：什麽(me) 導致了牛體(ti) 內(nei) 出現了錯誤折疊的朊蛋白呢？

一位農(nong) 民在瘋牛病爆發的當口提出了自己的一套理論，並且在20年裏自費做了大量研究。他對第一個(ge) 錯誤折疊的朊蛋白的解釋在英國境內(nei) 外引起了巨大的反響，以至於(yu) 英國政府和歐盟委員會(hui) 不得不對他的理論進行了嚴(yan) 肅的探討，其中的關(guan) 於(yu) 錳元素的假說得到了認可。

今天，我們(men) 就來回顧這個(ge) 單槍匹馬挑戰權威的英國農(nong) 民的故事。

1982年，英國通過了一項法令，該法令要求農(nong) 戶必須為(wei) 牛隻使用一種名叫 Phosmet 的有機磷殺蟲劑，用於(yu) 驅趕牛蠅（Hypoderma lineatum）。由於(yu) 牛蠅在幼蟲時期喜歡在牛脊柱椎管附近的脂肪裏做窩，英國政府要求把 Phosmet 打到牛頸部的脊柱裏。

這個(ge) 殺蟲劑原本是納粹在二戰時期研發的一種化學武器，但是在戰後卻被英國帝國化學工業(ye) 集團（ICI）後來拆分出來的製造商捷利康（Zeneca）當成了農(nong) 藥售賣。

1984年的一天，Phosmet 和瘋牛病產(chan) 生了交集。

Mark Purdey

那天，英國農(nong) 業(ye) 、漁業(ye) 和糧食部（MAFF）的一位官員來到英國薩默塞特郡的農(nong) 民 Mark Purdey 的農(nong) 場，要求他用 Phosmet 殺蟲劑對牛隻進行處理。

Purdey 卻拒絕服從(cong) 這項法令。因為(wei) 他的不服從(cong) ，1984年英國農(nong) 業(ye) 、漁業(ye) 和糧食部把他告上了英國最高法院。不過最高法院最終判決(jue) ，Phosmet 並不是疫苗也非血清，不能當作療法來強製推行，因此 Mark Purdey 不必為(wei) 自己的牛隻使用 Phosmet。

這項裁決(jue) 在英國引起了軒然大波，BBC、《衛報》等媒體(ti) 紛紛對 Purdey 進行了采訪，他在英國成了家喻戶曉的人物。

接下來的幾年，英國出現了越來越多的瘋牛病病例。英國政府采納了布魯希納的朊蛋白研究結果，並在1988年禁止用反芻動物的蛋白喂養(yang) 反芻動物，也就是把肉骨粉禁了。在一係列措施出台後，英國的瘋牛病病牛數量從(cong) 1992年的36682頭下降至2002年的1044頭。

英國瘋牛病數量的變化，英國政府在1988年禁止用反芻動物的蛋白喂養(yang) 反芻動物，在1989和1995年要求屠宰場去除高危組織（如牛腦和脊髓），1996年禁止30個(ge) 月以上的牛當作肉牛。 圖片來源：（DOI）10.1136/bmj.322.7290.841

但是 Purdey 卻不相信政府的說辭，他不認為(wei) 瘋牛病僅(jin) 靠肉骨粉就能解釋。他開始從(cong) 大英圖書(shu) 館借閱學術論文自學化學和生物學。他想要搞清楚，以 Phosmet 為(wei) 代表的有機磷農(nong) 藥是否和瘋牛病有關(guan) 。

有機磷化合物中有不少物質是受到管製的大規模殺傷(shang) 性生化武器，比如塔崩、梭曼、沙林、VX。而毒性更弱的溴酚磷酯、敵敵畏等有機磷農(nong) 藥在全世界許多國家都曾被用於(yu) 牛隻寄生蟲的控製。

有機磷農(nong) 藥也曾被用於(yu) 去除兒(er) 童頭上的頭虱，狗項圈裏有時也含有有機磷農(nong) 藥用於(yu) 驅蟲。

但是後來，研究者發現有機磷化合物可能會(hui) 導致波斯灣戰爭(zheng) 症候群（Gulf War Syndrome）——參與(yu) 了波斯灣戰爭(zheng) 的老兵由於(yu) 暴露在有機磷神經毒氣中而出現了認知衰退等症狀。某些有機磷農(nong) 藥會(hui) 導致名為(wei) 有機磷中毒後遲發性周圍神經病(OPIDP)的感覺運動神經元軸突病變。因此人們(men) 對有機磷農(nong) 藥的態度開始變得謹慎起來。

波斯灣戰爭(zheng) 中的美軍(jun) 圖片來源：wikimedia

Purdey 發現，Phosmet 含有鄰苯二甲酰亞(ya) 胺，這個(ge) 成分和沙利度胺，也就是臭名昭著的反應停的主要成分很像。反應停在20世紀60年代是一種防孕吐藥，造成了大量出生缺陷的嬰兒(er) 。

反應停導致的嬰兒(er) 腳趾畸形 圖片來源：otisarchives3

他還搜集了一些相關(guan) 性的證據。比如，英國在通過了 Phosmet 法令後開始出現瘋牛病病例；與(yu) 英國隔海相望的法國的布列塔尼地區也強製使用 phosmet，而法國最早的28例瘋牛病也是在那裏出現的。

Purdey 還從(cong) 一篇於(yu) 1971年發表在 Nature 上的論文中發現了有機磷農(nong) 藥致病的可能分子原理。在這項研究中， I. H. Pattison 和同事發現銅螯合劑 cuprizone 會(hui) 導致動物出現海綿狀腦病(SE)，不過這種病沒有傳(chuan) 染性。

被朊毒體(ti) 感染的腦組織產(chan) 生了海綿狀空洞 圖片來源：wikipedia

2000年，Purdey 還發現，斯洛伐克上塔特拉山的一家鐵錳化工廠附近有集中的克-雅氏病病例，美國科羅拉多州等錳含量高的地區也有類似的情況。克-雅氏病類似瘋牛病，是一種傳(chuan) 染人的海綿狀腦病。Purdey 想到，除了有機磷農(nong) 藥，瘋牛病會(hui) 不會(hui) 還和錳有關(guan) 呢？

Purdey 的唐吉柯德式的私人研究看起來像是民科，不過卻引起了劍橋大學化學家 David Brown 的興(xing) 趣。

Brown 發現，錳會(hui) 替代大腦朊蛋白中的銅元素，把正常朊蛋白變成無法被蛋白酶分解的朊蛋白異形體(ti) ，也就是朊毒體(ti) 。他還發現，和瘋牛病有關(guan) 的朊蛋白可以和飼料中的錳結合，成為(wei) 致病性的朊毒體(ti) ，而克-雅氏病患者大腦中的錳含量是正常人的10倍。

這些發現後來也成了 Brown 的代表性研究，而因為(wei) 這些研究，2004年 Brown 進入了英國政府委任的瘋牛病調查組織——英國海綿狀腦病谘詢委員會(hui) （SEAC）。

在 Brown 的研究的啟發下，Purdey 愈發確信瘋牛病並不隻有肉骨粉飼料這麽(me) 簡單。他也繼續著他的研究，並且發表了一些論文。

雖然他的論文發表在名不見經傳(chuan) 的小期刊上，沒有得到主流科學界的重視，但他的堅毅卻博得了一些政界和文化界人士的好感。

2001年BBC對 Mark Purdey 的報道

英國桂冠詩人泰德·休斯 (Ted Hughes) 、前國防大臣 Lord King of Bridgwater皆把他視為(wei) 不懼權威的英雄。Lord King 甚至稱讚 Purdey 的研究是“經典的科學探究。”Lord King 在1993年4月提醒英國農(nong) 業(ye) 、漁業(ye) 和糧食部注意 Purdey 做的調查。在2001年3月BBC的報道後，威爾士親(qin) 王查爾斯接見了 Purdey。

另一方麵，由於(yu) Purdey 的反有機磷運動，民間對有機磷農(nong) 藥的質疑聲也越來越大。1993年，Phosmet 法令被廢止。後來捷利康把 Phosmet 的相關(guan) 專(zhuan) 利賣給了美國亞(ya) 利桑那州的一個(ge) 名不見經傳(chuan) 的公司 Gowans。

而為(wei) 了回應大眾(zhong) 的質疑，英國非政府機構醫學研究委員會(hui) （the Medical Research Council）在1995年測試了 Purdey 提出的有機磷農(nong) 藥理論。不過，實驗結果並不支持他的假說。

與(yu) 此同時，英國政府也開始著手調查第一頭病牛究竟是怎麽(me) 染上瘋牛病的。這個(ge) 問題和 Purdey 一直以來的訴求不謀而合。

在1998-2000年間，英國政府委任英國法官範理申勳爵（Lord Phillips of Worth Matravers）主持了瘋牛病成因調查 The BSE Inquiry，調查委員會(hui) 由6名專(zhuan) 家組成，領頭的是劍橋大學的神經學家 Gabriel Horn。

該調查采納了 Purdey 搜集的一些證據，但並沒有完全采信他的理論。該調查指出，有機磷農(nong) 藥可使動物更易感染瘋牛病，但並非瘋牛病的起源。但關(guan) 於(yu) 瘋牛病的起源，他們(men) 的結論是，第一頭病牛是在吃了患有羊搔癢症（一種類似於(yu) 瘋牛病的羊傳(chuan) 染性海綿狀腦病）的羊肉飼料後患上的瘋牛病。

患有羊瘙癢症的羊，羊瘙癢症是一種傳(chuan) 染性的海綿狀腦病。圖片來源：University of Edinburgh

不過，後來英國政府自己的研究卻推翻了這個(ge) 結論。實際上，英國政府曾經做了一個(ge) 10年的實驗，實驗內(nei) 容就是用被羊搔癢症汙染的肉骨粉飼養(yang) 牛隻，看看是否會(hui) 出現瘋牛病。奇怪的是，這個(ge) 實驗裏並沒有任何瘋牛病病例。

因為(wei) 歐盟也是瘋牛病的受害者，1998年1月，歐盟組建了委員會(hui) the Scientific Steering Committee (SSC)，專(zhuan) 門調查研究有機磷農(nong) 藥以及錳的過量是否和瘋牛病有關(guan) 。

關(guan) 於(yu) 有機磷農(nong) 藥是否是瘋牛病的致病源，該委員會(hui) 的結論是否定的。

1997年2月，歐洲議會(hui) 議長和英國 The BSE Inquiry 委員會(hui) 會(hui) 談。圖片來源：the European Parliament

歐盟在2001年發布的一項報告（OPINION ON: HYPOTHESES ON THE ORIGIN AND TRANSMISSION OF BSE）指出，Purdey 無法解釋，在有很長的有機磷農(nong) 藥使用曆史的日本，為(wei) 何瘋牛病直到2001年才出現。

Purdey 也無法解釋，在英國之外，為(wei) 什麽(me) 那些同樣用有機磷農(nong) 藥給羊除蟲的國家卻沒有發現羊搔癢症。簡而言之，該委員會(hui) 認為(wei) ，Purdey 的理論並不滿足病理學中的重要準則——科赫法則，即有病的地方有病原體(ti) ，但健康的地方沒有病原體(ti) ，因此不予采信。

但是該委員會(hui) 同時承認，Purdey 對錳和朊蛋白異常折疊的生化過程的理論有一定可信度，飲食中礦物質的不平衡有可能讓動物更容易患上瘋牛病。

時至今日，瘋牛病的病因依然不明。

圖片來源：www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/bovine-spongiform-encephalopathy-bse-questions-and-answers

美國食品藥品監督管理局（FDA）在官網上介紹，強有力的證據表明，用來自病牛或其他動物的肉骨粉製作的飼料加重了瘋牛病的傳(chuan) 播，但是瘋牛病的病原體(ti) 是未知的。世界衛生組織（WHO）對瘋牛病的說明也是類似的：瘋牛病病原體(ti) 的本質尚有爭(zheng) 議。

2006年，Purdey 死於(yu) 腦腫瘤。他一生的戰鬥是孤獨的，並為(wei) 此付出了沉痛的代價(jia) 。在大膽發聲反抗有機磷農(nong) 藥後，他的房子莫名其妙地燒了，他本人也遭到了槍擊。在高等法院裏為(wei) 其辯護的律師則因為(wei) 汽車失控而死亡，他的獸(shou) 醫也被人謀殺。

關(guan) 於(yu) 自己的不幸，在 BBC 的采訪中 Purdey 卻這樣回應：“社會(hui) 需要極端的人，極端的人才會(hui) 打破沙鍋問到底。”

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問：西遊記裏說牛魔王“吃人為(wei) 生”，為(wei) 什麽(me) 牛魔王沒有得瘋牛病？

答：因為(wei) 人不是反芻動物。


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