2017年，FDA批準第一個(ge) 嵌合抗原受體(ti) 細胞療法(CAR-T)正式上市，用於(yu) 治療複發性或難治性兒(er) 童、青少年急性B淋巴細胞白血病，成為(wei) 腫瘤免疫治療史上的裏程碑事件。

　　在這樣一個(ge) 曆史性事件之後，隱藏著一個(ge) 令人絕望、又獲重生，進而為(wei) 所有腫瘤患者帶來希望的故事。2012年，6歲的艾米麗(li) ·懷特海德（Emily Whitehead），絕望地躺在病床上，注視著死神向自己慢慢走來。然而，就在她生命彌留之際，幸運地成為(wei) 全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒(er) 童患者。生命之門被幸運女神猛然推開，一道耀眼的光芒從(cong) 死神背後噴湧而出，一切又回歸過往——她血液中的惡性白血病細胞神奇地消失了。

　　CAR-T療法源於(yu) 上世紀80年代，腫瘤免疫領域的開拓者之一Rosenberg用過繼T細胞療法（ACT）來治療黑色素瘤，首次證實通過調節人體(ti) 的免疫係統可抗擊腫瘤細胞。該療法基本原理是，從(cong) 腫瘤患者體(ti) 內(nei) 分離免疫活性細胞，在體(ti) 外進行功能鑒定和擴增，獲得能特異性識別腫瘤細胞的免疫細胞，再將具有抗腫瘤反應性的細胞回輸到癌症患者體(ti) 內(nei) 。過繼T細胞療法（ACT）一派，門下有“三劍客”：腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）、T細胞受體(ti) （TCR）療法、嵌合抗原受體(ti) 細胞療法(CAR-T)。

　　艾米麗(li) 的故事感動了每個(ge) 人，也再次引發人們(men) 對腫瘤免疫治療的關(guan) 注和更加辯證地思考。媒體(ti) 運用多種喻體(ti) ，基於(yu) 過繼T細胞療法（ACT）原理，對CAR-T療法進行了形象和生動地解讀。“GPS說”，將嵌合抗原受體(ti) （CAR）比喻為(wei) 精準導航係統，該療法就是為(wei) T細胞裝上了GPS，使他能準確地找到並消滅血液腫瘤細胞。“國家暴力機器說”，將T細胞比喻為(wei) 警察或軍(jun) 隊，將腫瘤細胞比喻為(wei) 嘩變的異己者。通過CAR-T療法能使執法者更精準地找到狡猾的異己者，並消滅之。

　　作為(wei) 一位臨(lin) 床醫生在學習(xi) 了“教科書(shu) 式”、“比喻式”、“擬人式”的解讀後，一直有一個(ge) 疑惑如鯁在喉，不解不快。對“嵌合抗原受體(ti) 細胞療法”這個(ge) 概念進行拆分，核心詞匯是“細胞療法”，即我們(men) 前麵提到的“過繼T細胞療法”，各家媒體(ti) 的解讀均圍繞此基本原理展開，做了形象生動地解讀。“抗原”、“受體(ti) ”，上過生物課的同學，都有基本的認識。然而，各種版本均缺乏對“嵌合”的解讀，這恰是CAR-T的核心，是區別同門另兩(liang) 位劍客的絕藝。

　　要理解什麽(me) 是嵌合抗原受體(ti) （CAR），首先要理解人的獲得性免疫是怎麽(me) 識別抗原的。人的獲得性免疫由體(ti) 液免疫和細胞免疫組成。細胞免疫，依靠T細胞表麵受體(ti) 與(yu) 被檢查細胞的組織相容性複合體(ti) （MHC I）受體(ti) 結合來識別、消滅異常細胞。正常情況下，每個(ge) 細胞會(hui) 隨機抽取細胞內(nei) 的蛋白，將它們(men) 分解成10個(ge) 氨基酸左右的短肽鏈，和MHC I受體(ti) 結合，並一同呈遞到細胞膜表麵，供T細胞審查。癌變時，細胞就會(hui) 產(chan) 生非己蛋白，與(yu) 非己蛋白結合的MHC I受體(ti) 會(hui) 被T細胞識別。隨後，T細胞就會(hui) 發動對癌變細胞的攻擊，予以清除。體(ti) 液免疫由B細胞主導，當體(ti) 內(nei) 發現異己成分時，B細胞表麵受體(ti) 與(yu) 抗原結合，轉化為(wei) 漿細胞，產(chan) 生大量抗體(ti) “中和”抗原，或介導細胞免疫由T細胞清除異己。

　　抗體(ti) 可以和任何蛋白結合，通過癌細胞表麵蛋白的空間結構來識別異己，有強大、高效的識別功能，但是抗體(ti) 本身對癌細胞沒有殺傷(shang) 性，需要依靠T細胞介入才能完成清除工作。T細胞雖有強大的殺傷(shang) 功能，但是需要通過癌變細胞MHC I呈遞的多肽鏈識別。然而，經過自然選擇而存活的癌細胞具備了“欺騙”T細胞功能，能逃避被T細胞識別。如果能把抗體(ti) 的識別功能與(yu) T細胞的殺傷(shang) 功能結合在一起，豈不完美？但這一想法，太過“荒誕不經”！

　　CAR-T實現了，通過基因重組技術將特異性抗體(ti) 和T細胞嵌合了在一起！首先解釋一下白細胞分化抗原（CD）， 指不同譜係的白細胞在正常分化成熟的不同階段及活化過程中，出現或消失的細胞表麵標記，它們(men) 是細胞膜上的一類蛋白質或糖蛋白。為(wei) 便於(yu) 分離和鑒定白細胞，20世紀80年代初以來，應用以單克隆抗體(ti) 鑒定為(wei) 主的聚類分析法，將來自不同實驗室的單克隆抗體(ti) 所識別的同一分化抗原歸為(wei) 一個(ge) 分化群(CD)。CD是位於(yu) 細胞膜上的一類分化抗原的總稱，CD後麵的序號代表一個(ge) 或一類分化抗原分子。急性B淋巴細胞白血病患者的絕大部分白血病細胞表麵表達CD19，而其他體(ti) 細胞不表達，成為(wei) 識別該病的特異性抗原。科學家截取CD19抗體(ti) 的一條單鏈，將其直接“嫁接”在T細胞表麵的受體(ti) 上，這樣T細胞“敵我識別”更加便捷了。以往，需要等待對方掏出證件（MHC I呈遞），再和自己手裏的檔案對比，看是不是“敵人”。這樣，不僅(jin) 不能掌握識別的主動權，有時敵人還偽(wei) 造證件，蒙混過關(guan) 。但是，T細胞嫁接了單鏈抗體(ti) （scFv）之後，不用再等對方出示證件，直接用手裏“敵方靶標模板”去核對就行——隻要能被模板套上的就直接消滅。不僅(jin) 掌握了識別的主動權，還能防止敵人靠偽(wei) 造證件蒙混過關(guan) 。不過，我們(men) 在努力，癌細胞也在進化。會(hui) 隱藏“敵方靶標”的白血病細胞已經被選擇出來了，因此奮鬥永無止境。

　　CAR-T，不僅(jin) 實現了嵌合，還把“荒誕不經”變成了現實：其中的“C”是Chimeric的縮寫(xie) ，譯為(wei) “嵌合”； Chimerical譯為(wei) “荒誕不經”，隻要有勇氣，努力擦去“al”，“妄想”便會(hui) 成為(wei) 現實。

　　本文由中國科普作家協會(hui) 醫學科普專(zhuan) 委會(hui) 主任委員王韜進行科學性把關(guan) 。

　　“達醫曉護”供稿

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