經H&E染色的黑色素瘤皮膚活檢標本——此病例代表浸潤於(yu) 表層的黑色素瘤。（圖片來源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0）

免疫係統功能失調會(hui) 顯著推動癌症的進展。一些通過激活免疫係統靶向癌細胞的治療方案已經被批準用於(yu) 治療包括黑色素瘤在內(nei) 的各種癌症。然而，有些病人對這些充滿希望的新型免疫療法並沒有表現出良好的臨(lin) 床反應。在發表於(yu) 《美國科學院院刊》（PNAS）的一篇新論文中，莫菲特癌症中心的研究人員闡釋了一種重要的STING基因的表達缺陷如何讓黑色素瘤細胞從(cong) 免疫細胞的偵(zhen) 查和獵殺中逃脫。

人們(men) 已經發現了癌細胞逃避免疫細胞的偵(zhen) 查和獵殺的各種機製，包括T細胞功能缺陷、腫瘤細胞關(guan) 鍵蛋白的缺失，以及免疫與(yu) 腫瘤細胞中的信號缺陷。幹擾素信號通路是影響腫瘤與(yu) 免疫細胞間相互作用的重要信號通路。幹擾素通路可以促進一些分子的表達，使腫瘤細胞能夠被免疫細胞識別和消滅。幹擾素信號通路中的一個(ge) 關(guan) 鍵分子是STING，由cGAS蛋白激活。

圖片來源：Pixabay

莫菲特癌症中心的研究人員曾發現，在某些黑色素瘤中，STING的活性普遍受到抑製並發生改變，這能讓腫瘤細胞免於(yu) 被免疫係統鎖定。他們(men) 想要更深入地了解黑色素瘤中STING信號通路變化的重要性，並弄清STING的表達如何被抑製。他們(men) 關(guan) 注了一種叫做表觀遺傳(chuan) 修飾的過程，在這個(ge) 過程中，甲基基團被添加到基因的調節區域，抑製了某些基因的表達。

研究人員做了一係列的實驗後發現，STING基因的調節區域被甲基基團高度修飾，導致了某些黑色素瘤細胞係中的STING基因表達被抑製。重要的是，這些發現在一些早期和晚期黑色素瘤病人的臨(lin) 床樣本中得到證實，其中發生了類似的甲基化情況，以及調節STING的上遊基因cGAS的表達缺失。

圖片來源：Pixabay

隨後研究人員證明，用去甲基化藥物或抑製甲基化的基因技術重新激活STING和（或）cGAS的表達是可行的。這些措施成功地激發了STING的功能活性，STING激動劑藥物引起了幹擾素水平的升高，使黑色素瘤細胞能夠被免疫細胞識別並被鎖定和消滅。

這些發現首次表明，抑製STING基因甲基化的策略可以恢複幹擾素通路和黑色素瘤中的免疫細胞活性，並在與(yu) STING激動劑藥物聯用時改善基於(yu) 細胞的免疫療法。

莫菲特癌症中心轉化科學中心的副主任、該論文的主要作者James J. Mulé博士說：“這些研究說明黑色素瘤中完整的STING通路對於(yu) 理想的T細胞免疫療法獲得成功至關(guan) 重要，顯示了如何通過聯合療法在基因過度甲基化的黑色素瘤病例中克服STING缺陷。除非患者在前期篩查中確認了STING基因是完整還是有缺陷，否則至今為(wei) 止STING激動劑的臨(lin) 床實驗都以失敗告終一點都不出人意料。”

翻譯：盧大山

審校：張哲

引進來源：H. Lee Moffitt癌症中心研究院


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