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蛋白質設計領域又迎來了一項裏程碑式的時刻——

“上帝之手”、華盛頓大學生物化學教授 David Baker 團隊及其合作者，首次利用生成式人工智能（AI）技術從(cong) 零開始設計出了一種新型抗體(ti) ，將抗體(ti) 療法推向了一個(ge) 全新的高度。

據 Nature 報道，這一工作提出了將人工智能驅動的蛋白質設計帶入價(jia) 值數千億(yi) 美元的治療性抗體(ti) 市場的可能性。

圖｜抗體(ti) （粉色）與(yu) 流感病毒蛋白（黃色）結合（藝術構思）。（來源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

相關(guan) 研究論文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”為(wei) 題，已發表在預印本網站 bioRxiv 上。

英國牛津大學免疫信息學家 Charlotte Deane 評價(jia) 道：“這是一項非常有前景的研究，它代表了將人工智能蛋白質設計工具應用於(yu) 製造新抗體(ti) 的重要一步。”

讓抗體(ti) 設計更快、更容易

抗體(ti) 是一種免疫分子，能強力附著在與(yu) 疾病相關(guan) 的蛋白質上，傳(chuan) 統的製造方法包括對動物進行免疫實驗或對大量分子進行篩選，昂貴且費時。

該論文的共同第一作者、華盛頓大學計算生物化學家 Nathaniel Bennett 認為(wei) ，能夠縮短這些昂貴的人工智能工具有可能“使設計抗體(ti) 的能力民主化”。

在這項工作中，研究團隊利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網絡，通過計算機模擬和實驗驗證，成功設計出了全新的抗體(ti) VHH（單域抗體(ti) ；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。

在整個(ge) 設計過程中，研究團隊充分考慮了抗體(ti) 與(yu) 靶標之間的相互作用，力求達到最優(you) 的結合效果。

據論文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網絡在抗體(ti) 設計中扮演了至關(guan) 重要的角色，實現了抗體(ti) 結構的設計和預測，為(wei) 全新抗體(ti) 的生成提供了基礎。

其中，RFdiffusion 網絡主要用於(yu) 設計全新的抗體(ti) 結構，特別是針對特定的抗原表位。它可以根據用戶指定的抗原表位，設計出具有結合能力的抗體(ti) 結構。

基於(yu) AlphaFold2/RF2 的蛋白質骨架，RFdiffusion 網絡使用一係列訓練過程來進行蛋白質結構的預測和優(you) 化。

在訓練過程中，該網絡通過一係列步驟對蛋白質結構進行噪聲處理，並預測去噪後的結構。這些步驟使網絡能夠學習(xi) 並優(you) 化抗體(ti) 結構，從(cong) 而適應特定的抗原表位。

通過訓練和優(you) 化過程，該網絡能夠生成具有高結合親(qin) 和力的抗體(ti) 結構，從(cong) 而實現對特定抗原的識別和結合。

圖｜用於(yu) 抗體(ti) 設計的 RFdiffusion 概述。（來源：該論文）

RoseTTAFold2 網絡則主要用於(yu) 預測抗體(ti) 結構，特別是在抗體(ti) -抗原複合物中的抗體(ti) 結構。它能夠幫助驗證設計的抗體(ti) 結構與(yu) 抗原的結合模式是否符合預期。

基於(yu) Transformer 神經網絡架構，RoseTTAFold2 網絡使用大量的蛋白質結構數據進行訓練。它通過對蛋白質序列進行序列到序列的預測，從(cong) 而得到全新的蛋白質 3D 結構。

圖｜經過微調的 RoseTTAFold2 能夠區分真正的複合物和誘餌複合物。（來源：該論文）

圖｜微調後的 RoseTTAFold2 與(yu) IgFold 在抗體(ti) 單體(ti) 預測方麵的比較。（來源：該論文）

通過對設計的抗體(ti) 結構進行預測，研究團隊可以更好地了解抗體(ti) 與(yu) 抗原之間的相互作用，並驗證設計的合理性和有效性。

整體(ti) 上，通過設計和預測抗體(ti) 結構，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 網絡為(wei) 全新抗體(ti) 的創新和驗證提供了重要支持。

人工智能設計的抗體(ti) ，能用嗎？

利用這種方法，研究團隊設計出了數千種抗體(ti) ，這些抗體(ti) 能識別幾種細菌和病毒蛋白質（比如流感病毒用來入侵細胞的蛋白質）的特定區域以及一種抗癌藥物靶標。

然後，他們(men) 在實驗室中製作了這些設計的一個(ge) 子集，並測試了這些分子是否能與(yu) 正確的靶點結合，進而驗證了抗體(ti) 卓越的有效性。

例如，表麵等離子共振（SPR）等技術，可以驗證 VHH 與(yu) 目標抗原的結合能力。實驗結果顯示，設計的 VHH 能夠與(yu) 目標抗原特異性結合，並表現出一定的結合親(qin) 和力。

另外，X 射線晶體(ti) 學或/和冷凍電鏡技術，可以解析 VHH 與(yu) 目標抗原的複合物結構。結構解析結果顯示，設計的 VHH 與(yu) 目標抗原形成特定的結合模式，VHH 的關(guan) 鍵殘基與(yu) 抗原表位發生特異性相互作用，進一步證明了設計的抗體(ti) 具有與(yu) 目標抗原結合的能力。

最後，通過 SPR 等技術，研究團隊對 VHH 與(yu) 目標抗原的結合親(qin) 和力進行了驗證。結果顯示，設計的 VHH 與(yu) 目標抗原之間存在一定的結合親(qin) 和力，其親(qin) 和力值反映了兩(liang) 者之間的結合強度和穩定性。

以上這些結果，為(wei) 設計的抗體(ti) 的進一步應用和開發提供了重要的實驗基礎和支持。

然而，該研究也存在一些局限性。首先，設計的 VHH 在結合親(qin) 和力和特異性方麵仍有待進一步優(you) 化和提高；其次，設計的 VHH 主要針對單一抗原進行了驗證，對於(yu) 多種抗原或複雜疾病的治療效果尚待驗證；另外，抗體(ti) 的免疫原性、穩定性和生產(chan) 成本等方麵也需要進一步研究和解決(jue) 。

蛋白質設計，充滿無限可能

近年來，David Baker 團隊一直致力於(yu) 蛋白質設計研究，且成果顯著。

圖｜David Baker

2021 年 8 月，團隊研發出了一款完全免費的、新的深度學習(xi) 工具 RoseTTAFold，不僅(jin) 擁有媲美 AlphaFold2 的蛋白質結構預測超高準確度，而且更快、所需計算機處理能力更低。

2021 年 11 月，團隊進一步將 AlphaFold 2 與(yu) RoseTTAFold 相結合，成功用於(yu) 蛋白質-蛋白質複合物結構的預測。

去年 4 月，他們(men) 在一篇發表在 Science 上的論文中，介紹了如何利用強化學習(xi) 設計新型蛋白質設計軟件，由該方法合成的蛋白質能更有效地在小鼠體(ti) 內(nei) 產(chan) 生有用抗體(ti) 。他們(men) 稱，這一突破將會(hui) 在疫苗領域有所貢獻。

去年 7 月，他們(men) 開發了一個(ge) 人工智能蛋白質結構預測係統 RoseTTAFold，稱可與(yu) AlphaFold 媲美，不僅(jin) 可以預測蛋白質結構，還能預測蛋白複合物結構。隨後，他們(men) 也公開了 RFdiffusion 的雲(yun) 版本，將定製蛋白質帶入了主流科研界。

去年 12 月，團隊在 Nature 上發表論文，展示了人工智能技術能夠從(cong) 頭設計高親(qin) 和力的蛋白，這讓科學家們(men) 更有可能創造出更便宜的抗體(ti) 替代品，用於(yu) 疾病檢測和治療。

一項好的科學研究，不僅(jin) 需要過硬的技術，也同樣需要豐(feng) 富的想象力。

未來，抗體(ti) 及蛋白質設計領域或將充滿著無限可能，為(wei) 人類健康和醫學治療帶來新的希望。

參考鏈接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7

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