在人或動物的腸道、口腔及生殖道內(nei) ，普遍存在著一種“共生菌”——糞腸球菌。近年來研究發現，由於(yu) 新型抗生素的研製速度遠遠趕不上耐藥菌的進化速度，部分糞腸球菌耐藥性嚴(yan) 重，逐漸演變成“超級細菌”。

        俗話說“一物降一物”，“超級細菌”的天敵又會(hui) 是誰呢？來自福建師範大學生命科學學院、南方生物醫學研究中心歐陽鬆應教授認為(wei) ，噬菌體(ti) 或能做到。日前，他們(men) 課題組在國際病原學雜誌《公共科學圖書(shu) 館-病原體(ti) 》上發表研究稱，一個(ge) 結構類似“八爪魚”的裂解酶“LysIME-EF1”，能夠高效裂解多種糞腸球菌臨(lin) 床株，具有巨大的潛在應用價(jia) 值。

        歐陽鬆應表示，“LysIME-EF1”可以作為(wei) 生物前體(ti) ，用來開發針對糞腸球菌臨(lin) 床株的生物藥物，最終解決(jue) 攻克耐藥細菌的難題，而噬菌體(ti) 療法有望成為(wei) 人類對抗細菌的最後一道防線。
 

        細菌越來越“聰明” 進化出一係列“逃生”策略

        糞腸球菌是一種革蘭(lan) 氏陽性菌，又名糞鏈球菌，可引起人的心內(nei) 膜炎、菌血症、泌尿道感染及腦膜炎等多種疾病。在需氧革蘭(lan) 氏陽性菌導致的醫院內(nei) 感染中，其致病率僅(jin) 次於(yu) 葡萄球菌。在全球範圍內(nei) 每年由於(yu) 糞腸球菌感染而導致死亡的人數高達1.7萬(wan) ，並且還在逐年攀升。

        近年來，由於(yu) 抗生素的長期和大量不規範使用，糞腸球菌獲得性耐藥性不斷上升，治療糞腸球菌感染日益困難。“細菌耐藥性又稱抗藥性，是指細菌暴露於(yu) 抗細菌藥物（如常用的抗生素）時發生改變，使得這些藥物逐漸失去效果，不能發揮抗菌作用。”歐陽鬆應說。

        據介紹，糞腸球菌長期對抗藥物，已經越來越“聰明”，進化出一係列“逃生”策略：能通過改變青黴素結合蛋白的結構，降低與(yu) 青黴素的親(qin) 和力使藥物失效，來“逃避”被殺死的命運；能編碼產(chan) 生青黴素酶來降解青黴素，實現對青黴素這類抗生素的耐藥性；它還能形成生物包被膜，將自己緊緊包裹在膜內(nei) ，從(cong) 而使藥物作用失敗。

        究其原因，歐陽鬆應分析，對抗糞腸球菌藥物大多數為(wei) 多年前所研發，更新換代速度慢；有些糞腸球菌在形態結構上產(chan) 生耐藥性變化，同時糞腸球菌耐藥機理研究不透徹，缺乏相應的實驗數據指導藥物開發。因此，目前急需解決(jue) 的問題是徹底了解糞腸球菌耐藥機理，為(wei) 藥物研發提供理論基礎。

        “隨著細菌耐藥性問題的日益突出，特別是農(nong) 業(ye) 農(nong) 村部規定2020年起飼料中全麵禁止添加抗生素，尋找新的抗菌製劑已刻不容緩。”歐陽鬆應表示，而噬菌體(ti) 及其裂解酶，因具備高效殺菌能力，被譽為(wei) 糞腸球菌的“天敵”。
 

        “撕碎”細菌細胞壁 噬菌體(ti) 及其裂解酶成抗菌“生力軍(jun) ”

        噬菌體(ti) 及其裂解酶為(wei) 什麽(me) 能抗菌？其抗菌機理與(yu) 現有藥物有什麽(me) 不同？

        歐陽鬆應告訴科技日報記者，噬菌體(ti) 是指能夠“吃”細菌的一些病毒，它在地球的每個(ge) 角落隨處可見，在泥土、動物內(nei) 髒、人類手上等，都可以找到噬菌體(ti) 的蹤影。“幸運的是，它對人體(ti) 無害，隻能專(zhuan) 門以細菌為(wei) 生。而且每種噬菌體(ti) 幾乎隻‘吃’一種細菌，因此它們(men) 能靶向特異的致病細菌。同時，它有自限性，一旦針對的細菌群被消滅，其數量將銳減，不會(hui) 在體(ti) 內(nei) 大量存活。”歐陽鬆應說。

        裂解酶即噬菌體(ti) 的“嘴巴”，它的作用在於(yu) 撕碎細菌的細胞壁，在與(yu) 細菌細胞壁接觸的數秒內(nei) ，就可以“撕碎”細菌細胞壁，並能高效裂解多種細菌。據歐陽鬆應介紹，由於(yu) 噬菌體(ti) 是病毒，它對細菌的攻擊是“物理攻擊”，產(chan) 生耐藥性的可能性遠小於(yu) 抗生素，因而不存在抗藥性問題，故可作為(wei) 一種潛在的抗菌藥物，而且製備效率高、費用低。

        早在上世紀70年代，就有科學家用噬菌體(ti) 療法，治好了500例因抗生素使用過度導致菌群失調的嬰幼兒(er) 。這些孩子們(men) 因患敗血症或肺炎, 接受2到3周抗生素治療後，導致體(ti) 內(nei) 發生菌群失調, 出現腹瀉、體(ti) 重減輕等現象。經噬菌體(ti) 及雙歧杆菌治療後, 從(cong) 腹瀉症狀減輕和體(ti) 重增加情況來看, 所有患兒(er) 的症狀都有明顯臨(lin) 床改善。

        當前，國內(nei) 關(guan) 於(yu) 噬菌體(ti) 裂解酶的研究起步較晚，大部分研究還處於(yu) 實驗室階段。本次研究中，歐陽鬆應團隊分離獲得噬菌體(ti) “IME-EF1”，並找到該噬菌體(ti) 的裂解酶基因，將該裂解酶命名為(wei) “LysIME-EF1”。研究發現，“LysIME-EF1”能夠裂解從(cong) 臨(lin) 床上分類的多種糞腸球菌。
 

        結構似“八爪魚” 具備捕殺糞腸球菌超能力

        相比其他病菌，糞腸球菌對環境適應力和抵抗力強，如在被裂解的過程中，容易形成生物包被膜，裂解酶從(cong) 外部需要突破包被膜，才能直接作用於(yu) 細菌。同時，該病菌細胞壁較厚，所需裂解時間稍長。麵對如此“狡猾”的對象，“LysIME-EF1”如何捕殺糞腸球菌？

        歐陽鬆應團隊在研究中發現，“LysIME-EF1”由一個(ge) 水解細菌細胞壁的功能域和一個(ge) 結合細菌細胞壁的功能域組成。結合功能域像一個(ge) 八爪魚的“吸盤”，由4個(ge) 分子組成，它能牢牢地吸住“獵物”糞腸球菌。而水解功能域呈現球狀，像八爪魚的“頭部”連在“吸盤”上，中間通過柔性“脖子”連接。當“吸盤”吸住獵物後，球狀“嘴巴”便通過柔性“脖子”吃掉獵物。

        “‘LysIME-EF1’能夠高效裂解，與(yu) 其結構的獨特性密不可分。”歐陽鬆應進一步解釋，與(yu) 其他裂解酶不一樣的獨特結構，提高了它與(yu) 細菌的結合能力，並且結構上的4個(ge) 分子和催化功能域都是由一個(ge) 基因編碼，而其他裂解酶結合功能域隻有一個(ge) 分子，這賦予“LysIME-EF1”高效裂解多種糞腸球菌臨(lin) 床株的超能力，催化活性和裂解範圍比其他的裂解酶高效和寬廣。

        歐陽鬆應團隊還通過流式細胞分篩技術及細菌裂解實驗，找到了裂解酶“LysIME-EF1”與(yu) 細胞壁結合的關(guan) 鍵位點，填補了相關(guan) 機製研究的空白。裂解酶與(yu) 細菌細胞壁的結合過程是裂解酶發揮裂解活性必不可少的一個(ge) 步驟，由於(yu) 細菌細胞壁成分複雜，一直以來，很難徹底了解裂解酶是如何結合到細菌細胞壁。他們(men) 通過分析裂解酶“LysIME-EF1”的結構，發現其底部“吸盤”結構帶有正電荷，推測可能與(yu) 細胞壁上某些帶負電荷的組分結合。他們(men) 進一步開展係列實驗，結果驗證了他們(men) 的推測並找到了關(guan) 鍵結合位點。

        “針對這些位點，我們(men) 可以開展相關(guan) 實驗，通過提高裂解酶與(yu) 細菌細胞壁的結合能力來提高裂解活性。”歐陽鬆應表示，他們(men) 打算根據這個(ge) 裂解酶的結構特征，采用計算機模擬的方法，確定能與(yu) 其結合的底物，從(cong) 而拓展它的應用。

        歐陽鬆應告訴記者，他們(men) 的研究首次從(cong) 結構和功能角度闡明了“LysIME-EF1”的作用機理，對開發針對糞腸球菌臨(lin) 床株的生物藥物具有重要意義(yi) 。目前，這種裂解酶對近30株臨(lin) 床上引起尿道感染、敗血症、化膿性腹部感染等的致病性糞腸球菌，都擁有很高的裂解活性。下一步，團隊將根據相關(guan) 結構信息，開展裂解酶“LysIME-EF1”的改造工作，擴寬裂解譜，同時建立相關(guan) 動物模型，加快臨(lin) 床研發的進程。

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