流感病毒是一類致命的病毒，據世界衛生組織WHO報告，全球每年約有29萬(wan) 至65萬(wan) 人死於(yu) 流感。在自然規律下，每過5-10年便會(hui) 有一次流感大流行，例如：1918年的西班牙大流感導致4000萬(wan) -5000萬(wan) 人死亡；1957年的亞(ya) 洲流感導致約200萬(wan) 人死亡；1968年的香港流感導致100萬(wan) 人死亡。2019年至今美國正在爆發的流感也已導致超過2000萬(wan) 人感染，相關(guan) 死亡人數超過1萬(wan) 。我國平均每年有8.8萬(wan) 例流感相關(guan) 呼吸係統疾病超額死亡。

　　流感病毒因其致命性和流行性對人類社會(hui) 穩定、經濟繁榮以及生活質量造成嚴(yan) 重不良影響，因此，流感的防控工作也顯得十分重要。然而，不幸的是，流感病毒每年都會(hui) 通過適應不同的宿主並經曆基因重組，從(cong) 而產(chan) 生一大批獨特的病毒株，它們(men) 的致病性、傳(chuan) 播力和引起國際大流行的能力都是未知的。研究流感病毒基因重組對其感染能力以及對抗宿主免疫係統能力的影響，將使得我們(men) 更好地預測流感病毒的大流行潛力，並幫助開發疫苗和抗病毒藥物。

　　近日，生物化學雜誌發表了來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究論文。這項研究報告了流感病毒NS1蛋白與(yu) 宿主受體(ti) 蛋白RIG-I結合的生物學效應——這種結合直接消除了激活細胞固有免疫的警報。這是流感病毒對抗宿主細胞抗病毒反應的一種新方法。

　　研究團隊詳細分析了1972年俄羅斯爆發的一種流感毒株的自然變異，並將該病毒株與(yu) 1918年導致西班牙流感的毒株進行了比較，而這種突變存在於(yu) 流感病毒的NS1蛋白中。

　　早在2015年，這個(ge) 研究團隊就首次證明1918年西班牙流感病毒株的NS1與(yu) RIG-I有直接的相互作用，RIG-I是細胞檢測流感病毒感染的主要傳(chuan) 感器，並可以激活宿主細胞的固有免疫。此外，1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA結合區域中與(yu) RIG-I結合的部分在此之前沒有已知功能。

1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA結合區域中與(yu) RIG-I結合的部分（圖片來源：UAB）

　　1972年俄羅斯流感毒株Udorn的NS1蛋白的突變是一個(ge) 位於(yu) 21位的氨基酸從(cong) 精氨酸轉變為(wei) 穀氨酰胺，在這項研究中，研究人員利用反向遺傳(chuan) 學將這種突變轉化到一種1934年的波多黎各流感毒株，然後他們(men) 比較了野生型NS1和突變型NS1蛋白的功能。

　　通過分子生物學技術，研究人員發現當野生型NS1拮抗RIG-I信號引起固有免疫時，突變型NS1卻允許這種信號。

　　具體(ti) 來說，突變體(ti) NS1與(yu) RIG-I結合的能力明顯降低，而RIG-I可觸發天然免疫，特別是通過增加RIG-I的TRIM-25泛素化，這是激活RIG-I的關(guan) 鍵步驟，並導致IRF3磷酸化的增加和Ⅰ型幹擾素產(chan) 量的增加。

　　然而，突變體(ti) NS1中改變的氨基酸對NS1阻止細胞天然免疫反應的另外兩(liang) 種已知方式沒有影響——與(yu) 雙鏈RNA結合和與(yu) TRIM-25細胞蛋白結合。

　　接下來，研究者等繼續探索為(wei) 什麽(me) 會(hui) 存在這種自然突變。研究者對流感病毒研究數據庫中多個(ge) NS1蛋白序列的比對表明第21位氨基酸的突變可能與(yu) 物種特異性適應有關(guan) 。人類甲型流感病毒中，63%的NS1蛋白第21位氨基酸為(wei) 精氨酸，36.7%為(wei) 穀氨酰胺；豬的病毒株為(wei) 92.1%的精氨酸和6.4%的穀氨酰胺；鳥的病毒株則為(wei) 79.9%的精氨酸，0.8%的穀氨酰胺和19.1%的亮氨酸。

　　除此之外，在人類中，季節流行性與(yu) 高致病性流感病毒株在NS1蛋白的第21位氨基酸也有所不同：H1N1和H3N2這兩(liang) 種季節性血清型分別為(wei) 75.4%的精氨酸和24.5%的穀氨酰胺，1%的精氨酸和98.8%的穀氨酰胺；H5N1和H7N9這兩(liang) 種高致病性毒株分別是100%的精氨酸和0%的穀氨酰胺，95.9%的精氨酸和2.3%的穀氨酰胺。

　　NS1蛋白的功能十分多樣。這項研究工作強調了流感病毒株NS1蛋白的突變如何影響其對抗宿主細胞免疫反應的能力的重要性。當然，這一點還有待繼續研究。

流感病毒株NS1蛋白的突變如何影響其對抗宿主細胞免疫反應的能力（圖片來源：UAB）

　　總而言之，此項研究報告了野生型NS1蛋白與(yu) 宿主受體(ti) 蛋白RIG-I結合後可消除激活細胞固有免疫的警報。而1972年俄羅斯爆發的流感病毒株的突變型NS1蛋白可能與(yu) 物種特異性適應有關(guan) 。

　　這一機製的發現將使得我們(men) 有更好地預測流感病毒大流行的潛力，並幫助開發疫苗和抗病毒藥物。



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