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- 導讀 -

最近，多家媒體(ti) 報道俄羅斯學者們(men) 在一位免疫力低下的女子體(ti) 內(nei) 發現了18種變異新冠病毒。實際上，這位女子體(ti) 內(nei) 的新冠病毒並非有18種，而是指2020年8月20日從(cong) 該女子體(ti) 內(nei) 分離得到的新冠病毒與(yu) 4個(ge) 月前感染她的新冠病毒相比，有18處不同。

那麽(me) ，為(wei) 何這一發現值得關(guan) 注？這些變異是如何發生的？會(hui) 有怎樣的影響？本文將嚐試進行分析解讀。

撰文｜單科家

責編｜錢文峰陳曉雪

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新冠肺炎的輕症患者大部分可以在兩(liang) 周內(nei) 痊愈，而重症患者則可能攜帶新冠病毒長達六周甚至更久。近期，來自俄羅斯莫斯科斯科爾科沃科技學院的研究團隊報道了一個(ge) 攜帶新冠病毒長達四五個(ge) 月之久的俄羅斯患者病例。該久病不愈的新冠肺炎患者為(wei) 病毒的基因組演化提供了什麽(me) 樣的獨特環境？與(yu) 人類宿主長期共存的病毒會(hui) 產(chan) 生哪些變異？這些變異會(hui) 對病毒產(chan) 生什麽(me) 樣的影響？本文將嚐試回答這些問題。

01 久病不愈的新冠肺炎患者S

俄羅斯患者S，女，47歲，患有B細胞淋巴瘤，免疫力低。2020年4月，患者S疑因在接受化療住院期間與(yu) 新冠肺炎患者A有密切接觸，感染了新冠病毒。患者S的新冠肺炎症狀持續至8月下旬，核酸陽性持續到9月上旬，攜帶病毒4個(ge) 月有餘(yu) [1]。

俄羅斯莫斯科斯科爾科沃科技學院的研究人員對8月20日從(cong) 患者S體(ti) 內(nei) 分離得到的新冠病毒進行了全基因組測序和分析，發現這株病毒與(yu) 4個(ge) 月前引發感染的新冠病毒基因組序列有18處不同。即，在這四個(ge) 月內(nei) 新冠病毒在患者S體(ti) 內(nei) 產(chan) 生了18個(ge) 變異。

新冠病毒在人際傳(chuan) 播時平均一個(ge) 月產(chan) 生約2個(ge) 變異 [2]。按照這個(ge) 速率計算，4個(ge) 月大約應該對應8個(ge) 變異。換言之，新冠病毒在患者S體(ti) 內(nei) 的變異積累速率相較於(yu) 人際傳(chuan) 播提高了一倍還多，新冠病毒的基因組序列在患者S體(ti) 內(nei) 經曆了快速的演化。

更為(wei) 意外的是，從(cong) 患者S體(ti) 內(nei) 分離出的新冠病毒攜帶了丹麥水貂疫情的特有變異：刺突蛋白Δ69-70HV和Y453F的連鎖變異。Δ69-70HV是發生在刺突蛋白第69位和第70位的雙氨基酸（組氨酸與(yu) 纈氨酸，分別由H和V代表）缺失變異。而Y453F是刺突蛋白第453位的酪氨酸（Y）被苯丙氨酸（F）所替換的變異。因為(wei) 不帶有丹麥水貂新冠病毒的其他特征變異，所以俄羅斯學者推測患者S所攜帶的Δ69-70HV和Y453F變異與(yu) 丹麥水貂不存在基因關(guan) 聯性，是在其體(ti) 內(nei) 獨立演化產(chan) 生的 [1]。

為(wei) 什麽(me) 在患者S體(ti) 內(nei) 會(hui) 獨立產(chan) 生刺突蛋白的Δ69-70HV和Y453F的連鎖變異？病毒在患者S體(ti) 內(nei) 還產(chan) 生了什麽(me) 其他變異？為(wei) 什麽(me) 在患者S體(ti) 內(nei) 新冠病毒會(hui) 快速演化？

02 新變異能幫助病毒逃避免疫識別

病毒的刺突蛋白能識別細胞受體(ti) ，對於(yu) 新冠病毒感染及進入細胞至關(guan) 重要。刺突蛋白的Δ69-70HV變異最早於(yu) 2020年1月在泰國被報道，隨後在其他國家和地區也陸續發現了獨立產(chan) 生的Δ69-70HV毒株 [3, 4]。而且自2020年8月以來，含有Δ69-70HV的新毒株在歐洲部分地區（特別是英國）頻率迅速升高並持續擴散，引起了人們(men) 的廣泛關(guan) 注。

Δ69-70HV還曾在水貂中被發現。丹麥水貂養(yang) 殖場新冠疫情的調查研究顯示，新冠病毒可能存在人-水貂互相傳(chuan) 染的現象 [5]，引起了全球的關(guan) 注。從(cong) 水貂中分離出的新冠病毒具有5個(ge) 變異，其中就有刺突蛋白的Δ69-70HV變異。

與(yu) 人際傳(chuan) 播時帶有Δ69-70HV變異的病毒株不同，來自水貂體(ti) 內(nei) 新冠病毒的Δ69-70HV變異具有與(yu) Y453F變異連鎖的特征 [3]。研究表明，刺突蛋白的Δ69-70HV和Y453F兩(liang) 個(ge) 連鎖的變異可能會(hui) 促進病毒的迅速擴繁，而且能使病毒逃避中和抗體(ti) 的免疫反應 [6]。為(wei) 了避免新冠病毒在水貂中演化後再傳(chuan) 染給人類，數百萬(wan) 隻在丹麥養(yang) 殖的水貂遭捕殺 [7]。

俄羅斯學者這一報道的引人注目之處就在於(yu) ，他們(men) 發現新冠病毒在患者S體(ti) 內(nei) 演化出了Δ69-70HV和Y453F兩(liang) 個(ge) 連鎖的變異。而且對其進行的基因組測序和分析顯示，這兩(liang) 個(ge) 連鎖變異的產(chan) 生與(yu) 水貂無關(guan) [1]。這可能是因為(wei) 患者S免疫力相對低下，病毒在其體(ti) 內(nei) 存在較長的時間，為(wei) 病毒適應人類宿主免疫係統的演化提供了更為(wei) 充裕的時間。這意味著即使大規模捕殺攜帶新冠病毒的水貂，Δ69-70HV和Y453F的連鎖變異依然可能威脅人類。

03 新變異能減輕感染者的臨床症狀

新冠病毒在患者S體(ti) 內(nei) 的長期存在，除了可以產(chan) 生能幫助病毒逃避免疫係統的變異外，還可以產(chan) 生可能會(hui) 降低臨(lin) 床症狀的變異，例如ORF8基因的Q18stop變異（蛋白在第18位的穀氨酰胺處終止，導致功能缺失）。早在2020年1月新加坡的一組病例中，就發現了一株ORF8功能缺失的毒株 [8]。臨(lin) 床數據顯示，ORF8缺失突變毒株的感染者臨(lin) 床症狀更輕，疾病預後更好。患者S體(ti) 內(nei) 分離的新冠病毒的ORF8基因喪(sang) 失了功能，因此該變異可能會(hui) 降低該新冠病毒患者的臨(lin) 床症狀，與(yu) 人類宿主長期共存而並沒有導致宿主死亡。

04 為何新冠病毒會在患者S體內快速積累變異？

首先，病毒序列的變異無時無刻不在發生。新冠病毒進入細胞後，遺傳(chuan) 物質會(hui) 進行成千上萬(wan) 次的複製。這個(ge) 複製過程並不精確，常常引起變異。而新冠病毒在體(ti) 內(nei) 存在的時間越長，產(chan) 生的變異就會(hui) 越多。

其次，如果病毒在患者體(ti) 內(nei) 產(chan) 生的變異能夠幫助病毒更好地感染細胞，增強病毒的複製能力，或者可以造成免疫逃逸，這些變異就會(hui) 以更快的速度在病毒基因組上積累。區別於(yu) 新冠病毒在人際傳(chuan) 播過程，新冠病毒與(yu) 特定人類宿主的長期共存為(wei) 這類變異在病毒基因組上的積累提供了條件。

第三，在免疫力低下的患者體(ti) 內(nei) 的新冠病毒受到的來源於(yu) 人類宿主免疫係統的自然選擇壓力更小。可能是出於(yu) 這個(ge) 原因，一些使新冠病毒更加溫和、患者臨(lin) 床症狀減弱的變異也有可能在演化中保留下來，進一步增加了變異的積累速率。

最後，患者S在感染新冠病毒時，剛剛做完化療。有研究報道，化療可能會(hui) 增加突變率 [9]。因此，化療也可能是導致患者S體(ti) 內(nei) 新冠病毒基因組變異加速的部分原因。

05 久病不愈患者攜帶的病毒需引起重視

無獨有偶，發表於(yu) 2020年12月《新英格蘭(lan) 醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）的研究發現，新型冠狀病毒在免疫能力低下的45歲男性患者體(ti) 內(nei) 也經曆了快速的演化 [10]。另外，研究人員在其他兩(liang) 個(ge) 免疫能力低下的患者的體(ti) 內(nei) ，包括上述45歲男性患者，也發現了獨立產(chan) 生的Δ69-70HV變異 [10, 11]。這些研究工作共同顯示了在免疫低下的患者中新型冠狀病毒可能存在獨特的變異積累過程。

在免疫功能低下的新冠肺炎患者體(ti) 內(nei) 的病毒長期演化的現象應當引起更多的重視。這些患者攜帶新冠病毒的時間更長，病毒基因組變異積累的時間也就更長。在這個(ge) 過程中，病毒既可能獲得提高其免疫逃避能力的變異，增大疫苗研發的難度，還可能獲得毒性減弱的變異，為(wei) 新冠肺炎的診斷和隔離防疫提出了新的挑戰。

參考資料：

1. GA, B., et al. Emergence of Y453F and Δ69-70HV mutations in a lymphoma patient with long-term COVID-19. 2021; Available from: https://virological.org/t/emergence-of-y453f-and-69-70hv-mutations-in-a-lymphoma-patient-with-long-term-covid-19/580.

2. Hadfield, J., et al. Nextstrain: real-time tracking of pathogen evolution. Bioinformatics 2018; 34: 4121-3.

3. Kemp, S., et al. Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion H69/V70. bioRxiv, 2021: p. 2020.12.14.422555.

4. Kemp, S., et al. Neutralising antibodies in Spike mediated SARS-CoV-2 adaptation. medRxiv, 2020: p. 2020.12.05.20241927.

5. Oude Munnink, B.B., et al. Jumping back and forth: anthropozoonotic and zoonotic transmission of SARS-CoV-2 on mink farms. bioRxiv, 2020: p. 2020.09.01.277152.

6. Lassaunière, R., et al. Working paper on SARS-CoV-2 spike mutations arising in Danish mink, their spread to humans and neutralization data. 2020; Available from: https://files.ssi.dk/Mink-cluster-5-short-report_AFO2.

7. Denmark to cull 15 million mink after coronavirus spillover into humans. 2020; Available from: https://www.nationalgeographic.com/animals/2020/11/denmark-mink-culling/.

8. Young, B.E., et al. Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response: an observational cohort study. Lancet, 2020. 396(10251): p. 603-611.

9. Kubota, M., et al. Cancer chemotherapy and somatic cell mutation. Mutat Res, 2000. 470(2): p. 93-102.

10. Choi, B., et al. Persistence and Evolution of SARS-CoV-2 in an Immunocompromised Host. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2291-2293.

11. Avanzato, V.A., et al. Case Study: Prolonged Infectious SARS-CoV-2 Shedding from an Asymptomatic Immunocompromised Individual with Cancer. Cell, 2020. 183(7): p. 1901-1912 e9.

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