在英國倫(lun) 敦的聖瑪麗(li) 醫院，有一個(ge) 小博物館。這裏曾經是亞(ya) 曆山大•弗萊明（Alexander Fleming）的實驗室，也是“一顆青黴菌孢子飄進培養(yang) 皿”這個(ge) 為(wei) 人熟知的傳(chuan) 奇故事發生的地方。實驗室中展出的東(dong) 西包括了一整套實驗設備，生化學家恩斯特•柴恩（Ernst Chain）和藥理學家霍華德•弗洛裏（Howard Florey）曾經使用過的陶製培養(yang) 皿，以及一塊密封起來的弗萊明的青黴。物種日曆曾詳細地寫(xie) 過青黴素發現的曆史。

弗萊明1935年提供的菌種標本 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

“神藥”投產(chan) 的第一步

弗萊明1928年偶然發現青黴菌的殺菌作用之後，並沒有進一步研究青黴素。直到十年後，柴恩、弗洛裏和生化學家希特利（Norman Heatley）重拾這項研究，他們(men) 將青黴素帶到美國，研究提高產(chan) 量的方法。

在二戰的炮火已經在歐洲大陸擴散開來的1940年，弗洛裏和希特利恐怕是出於(yu) 無奈，雖然人體(ti) 實驗初見成效，但是進一步的實驗需要更大量的青黴素。他們(men) 雖然有聯係英國的藥廠幫助生產(chan) 青黴素，但是處於(yu) 戰爭(zheng) 中心的英國並沒有大批量生產(chan) 的能力。而洛克菲勒基金會(hui) 早就開始資助青黴素的研究，美國亦是當時工業(ye) 能力最強的國家。

青黴素，拍攝於(yu) 諾貝爾獎博物館 | Rajitha Ranasinghe / Flickr

於(yu) 是，在洛克菲勒基金會(hui) 的資助和斡旋下，兩(liang) 人於(yu) 1941年6月27日帶著青黴菌株飛往美國，還希望能帶一些青黴素回英國，以便進行進一步的人體(ti) 實驗。在基金會(hui) 的介紹下，弗洛裏和希特利聯係到了美國政府。雖然當時美國尚未正式參戰，但是他們(men) 對參戰已經有了心理準備，因此對生產(chan) 青黴素一事相當看重。經過幾次商談，希特利將青黴菌帶去了農(nong) 業(ye) 部的北方區域研究實驗室，一邊培養(yang) 青黴菌一邊研究如何增大產(chan) 量。

他們(men) 一致同意青黴素不應用於(yu) 私人獲利，而相關(guan) 的專(zhuan) 利發現也應當交由農(nong) 業(ye) 部所有。北方區域研究實驗室身處美國的玉米產(chan) 區，他們(men) 首先嚐試的就是使用玉米漿培植青黴菌。幸運的是，玉米漿超級適合培養(yang) 青黴菌，將產(chan) 量直接提升10倍。另一項嚐試是使用液體(ti) 培養(yang) 法進行發酵，取代英國使用的表麵培養(yang) 發酵法。雖然液體(ti) 培養(yang) 發酵出的青黴菌沒有顏色，形狀也不同，但確實發酵成功了。

青黴素的分子模型 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

附帶一提，我們(men) 所說的青黴素並不是一種物質，而是分子中包含青黴烷的抗生素的總稱。後來經電鏡證明，液體(ti) 培養(yang) 法所產(chan) 生出的青黴素，和弗萊明最早通過表麵培養(yang) 法產(chan) 生的青黴素並不相同，分別稱為(wei) 青黴素G和F。

這一發賭對了

與(yu) 此同時，弗洛裏則去拜訪各個(ge) 藥廠，看他們(men) 對生產(chan) 青黴素是否有興(xing) 趣。默爾克、施貴寶、輝瑞和勒德雷（還有一種說法是禮來公司）四家公司表示了初步意向。之後，美國政府也接洽了這幾家公司，表示希望他們(men) 出於(yu) 國家利益生產(chan) 青黴素。隨著北方區域研究實驗室的初步成功和珍珠港事件的爆發，越來越多的藥廠看中了其中的利益，參與(yu) 青黴素的生產(chan) 。

更進一步的大規模生產(chan) 則需要破解幾個(ge) 技術難題。首先是青黴菌種的問題。北方區域實驗室的研究員瑪麗(li) •亨特（Mary Hunt）小姐幸運地找到一個(ge) 發黴甜瓜，上麵的青黴菌極其高產(chan) 。最新的測序結果顯示，這一株青黴菌之所以產(chan) 量高，是因為(wei) 具有更多的調控基因拷貝，而這個(ge) “天選之女”發現的菌株，在現有的工業(ye) 菌株中據說產(chan) 量第二高。

產(chan) 紅青黴（Penicillium rubens），當初弗萊明發現具有抗菌能力的青黴物種，在甜瓜上發現的特別菌株屬於(yu) 產(chan) 黃青黴（P. chrysogenum） | Houbraken, J., Frisvad, J.C. & Samson, R.A / Wikimedia Commons

生產(chan) 方法則是由輝瑞的團隊進行了革新。輝瑞公司以發酵法生產(chan) 檸檬酸起家，深罐發酵技術成熟，其要點在於(yu) 發酵過程中需要不斷向發酵罐中打入滅菌空氣。他們(men) 還下了很大成本購買(mai) 了一座帶有冷藏設備的製冰工廠，將其改裝成青黴素工廠。當時主要業(ye) 務還是給可口可樂(le) 做檸檬酸的小廠輝瑞，在青黴素上的“賭博”獲得了回報——輝瑞公司成為(wei) 了二戰結束之前生產(chan) 青黴素最多的藥廠，也隨之成為(wei) 了大藥廠。

在穀歌專(zhuan) 利中搜一下，1942~1944年美國共有42項青黴素相關(guan) 的專(zhuan) 利。不過，藥廠之間訂立了技術合作協議，共享生產(chan) 青黴素的技術。

1957年培養(yang) 青黴菌的發酵罐 | Matt Brown / Wikimedia Commons

中國生產(chan) 青黴素的嚐試

英美兩(liang) 國在二戰時期將青黴素的生產(chan) 技術視為(wei) 軍(jun) 事機密，主要是為(wei) 了針對德國，但結果是1944年諾曼底登陸的時候，整個(ge) 盟軍(jun) 都用上了美國生產(chan) 的青黴素。事實上，1941年弗洛裏關(guan) 於(yu) 青黴素的論文，發表在《柳葉刀》這本公開學術刊物上，世界各國的許多研究組都嚐試在實驗室中複製。

中國最早就是根據《柳葉刀》上的論文，尋找本地菌種並使用牛津大學的方法培養(yang) 青黴素。在美國大規模生產(chan) 之後，中國也通過各種渠道獲得了美國的生產(chan) 資料和菌種，進一步提高產(chan) 量。例如，在得知美國使用玉米漿培養(yang) 基後，中國自製了玉米漿，將產(chan) 量提高了將近4倍。他們(men) 還采用了默克實驗室的成果，向培養(yang) 基中加入微量硫酸鋅，加快發酵速度。

青黴素的宣傳(chuan) 海報 | Wikimedia Commons

隻不過美國的菌種似乎有些水土不服，最後試製時使用的是中國本土的菌種22號青黴菌（據部分回憶錄和會(hui) 議記錄的說法，來源於(yu) 發黴的皮鞋）。之所以中國沒能在二戰前達到工業(ye) 規模的生產(chan) ，主要仍然是條件和資金所限。例如，美國所使用的深罐發酵法需要打入大量無菌空氣，而中國嚐試的時候因為(wei) 打入空氣不足而失敗。

到1944年9月，中國終於(yu) 試製成了第一批5瓶5000單位的青黴素——而當時治療一個(ge) 人所需要的青黴素是10萬(wan) 單位。直到戰爭(zheng) 結束，中國的青黴素生產(chan) ，也僅(jin) 限於(yu) 在實驗室裏進行技術改進的水平。

將利益與(yu) 正義(yi) 結合

如今，在新冠仍舊肆虐的時期看這段曆史，讓人不禁產(chan) 生了一種別樣的熟悉感。科研領域和國際藥廠合作，大規模生產(chan) 出治病神藥，這不是和現在的新冠疫苗一樣麽(me) ？

雖然醫學技術的革新，稱得上救人一命勝造七級浮屠，但其實參與(yu) 青黴素的各方並非大公無私，而是各有各的想法。弗萊明、弗洛裏、柴恩三人雖然因為(wei) 青黴素獲諾貝爾生理學獎，但三位之間的關(guan) 係並不算好，柴恩對於(yu) 弗洛裏沒帶他去美國一事相當憤懣。幾家大藥廠選擇製造青黴素時，恐怕也各自算過了錢帳，並從(cong) 政府的采購中獲得了可觀的收益。美國政府對青黴素的大力支持，又何嚐不是受迫於(yu) 眼前的戰事？

頒發給青黴素發現和生產(chan) 者的諾貝爾獎章 | Science Museum London / Science and Society Picture Library

不過，無論他們(men) 在做出決(jue) 策時有多少私心多少公心，客觀上的結果是，在短短的兩(liang) 年內(nei) 成功量產(chan) 了青黴素，並拯救了無數戰場上士兵的生命。

這種政府主導與(yu) 采購，科學家提供研究數據，大型企業(ye) 開發的模式，在六十年後的今天又一次出現，用來拯救人類的生命。在抗擊病魔的過程中，如何以科學去動員政治，調動力量來完成對藥物的研製和量產(chan) ，是我們(men) 肩上的主要任務。

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