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近幾十年來，科學家們(men) 已逐漸認識到，腸道和大腦間有著強大的相互影響。例如，某些類型的腸道潰瘍與(yu) 帕金森患者的症狀惡化有關(guan) 。臨(lin) 床醫生也早已知道，胃腸道疾病在注意缺陷多動障礙（ADHD）和孤獨症譜係障礙（ASD）等神經發育障礙的患者中更為(wei) 常見。

美國紐約大學朗格尼健康中心（New York University’s Langone Health）的兒(er) 科胃腸病學家卡拉·馬戈利斯（Kara Margolis）說，“不僅(jin) 大腦對腸道有影響，腸道同樣也可以深刻地影響大腦。”然而，這兩(liang) 個(ge) 在解剖學上獨立的器官究竟如何彼此影響，尚不清楚。

在今年11月初發表在PLOS Biology上的一篇論文中，研究人員發現，和腸道定植了微生物群的斑馬魚相比，那些缺少腸道微生物群的斑馬魚的社交能力要弱得多，而且它們(men) 的大腦結構也反映了這種差異。另一篇今年9月下旬發表在BMC Genomics的相關(guan) 文章也描述了受腸道菌群影響的神經元分子特征。

美國俄勒岡(gang) 大學（University of Oregon）的分子生物學家菲利普·沃什伯恩（Philip Washbourne）是這項新研究的主要研究人員之一，過去二十年來，他一直致力於(yu) 研究與(yu) 孤獨症和社會(hui) 行為(wei) 發展相關(guan) 的基因。他和他的實驗室團隊當時正在尋找一種新的模式生物，要求既要能表現出社會(hui) 行為(wei) ，繁殖起來又要比首選實驗對象——小鼠——更快、更容易。“我們(men) 能在魚身上做這項研究嗎？”他回憶道，然後說，“我們(men) 對魚量化試試，看看能否用某種參數衡量魚的友好程度。”

無菌魚的故事

斑馬魚早已被廣泛用於(yu) 遺傳(chuan) 學研究，它們(men) 繁殖迅速，且天然就是群居生物，兩(liang) 周大後的斑馬魚會(hui) 開始以4至12隻為(wei) 一組的魚群形式遊來遊去。直到成年之前，斑馬魚都是透明的，因此研究人員不必解剖就能觀察它們(men) 的內(nei) 部發育情況，而這在哺乳動物模型（如小鼠）中是完全不可能的。

研究團隊用於(yu) 實驗的胚胎來自缺乏腸道微生物群的“無菌”斑馬魚，這些小魚孵化後，研究人員立即給其中一部分魚接種了健康的腸道細菌混合物。剩下的魚則在一周後才接種，因此這部分魚在發育早期處於(yu) “無菌”階段。

一出生就接種菌群的斑馬魚在大約15天大時如期開始聚群，而那些以無菌狀態開始發育的斑馬魚“令人震驚地沒有成群”，這項研究的作者之一，俄勒岡(gang) 大學的神經科學家朱迪思·艾森（Judith Eisen）說道。即便這些魚後續也接種了腸道微生物，它們(men) 還是無法達到和同齡魚同樣程度的社會(hui) 性。

艾森、沃什伯恩和團隊成員研究這些魚的大腦，發現兩(liang) 組魚的大腦結構間有明顯差異。那些生命的第一周處於(yu) “無菌”狀態的斑馬魚的一簇前腦神經元間顯示出了更多相互連接，而這些神經元會(hui) 影響魚的社會(hui) 行為(wei) 。同時，這簇細胞中的小膠質細胞也明顯減少。小膠質細胞是一種神經免疫細胞，負責清理大腦中的垃圾。艾森說，“這些是神經係統的重大改變。”

線條顯示的是斑馬魚在特殊實驗缸中遊動的路徑。在正常微生物組條件下長大的魚（上圖）更多時間待在缸中透明隔板附近，以便靠近隔板另一側(ce) 的魚。而在“無菌”條件下成長的魚（下圖）則不善交際，遊動更隨意。（圖片來源：原論文）

該研究團隊猜測，健康的腸道微生物會(hui) 以某種方式促進斑馬魚大腦中小膠質細胞的蓬勃發展。之後，在發育的特定關(guan) 鍵時期，這些小膠質細胞就像園藝工人一樣，修剪神經元上瘋狂分支的“手臂”。如果沒有小膠質細胞修剪這些分枝，魚大腦中的社會(hui) 神經元就會(hui) 變得糾纏不清、過度生長，就像無人打理的灌木叢(cong) 那樣。 腸道微生物如何向發育中的大腦發送信號以產(chan) 生這些影響尚不清楚。細菌能釋放大量各種各樣的化學物質，而理論上任何足夠小的化合物都可以穿過血腦屏障。不過，也可能是免疫細胞在腸道和大腦之間遊走的同時攜帶了信號分子，又或是某些信號沿著迷走神經由腸道向大腦傳(chuan) 播。

其他群居動物的腸道微生物

同樣的機製也可能在包括人類在內(nei) 的其他脊椎動物中發揮作用。社群是動物世界中一種共同的生存策略。“這是一種在演化過程中被保留下來的行為(wei) ，”美國加州理工學院（California Institute of Technology）的生物學家利維婭·赫克·莫賴斯（Livia Hecke Morais）這樣說道。

今年11月發表在《微生物學前沿》上的一篇文章中，研究人員采集了波多黎各海岸附近聖地亞(ya) 哥島上一個(ge) 恒河猴群體(ti) 的糞便樣本，並用互相梳毛的時長和夥(huo) 伴個(ge) 數作為(wei) 社交能力的評估指標。研究發現一些對宿主免疫有益的細菌（如糞杆菌屬、普氏菌屬）在社交能力更強的恒河猴糞便中更多，而典型的致病菌屬——鏈球菌在不善交際的恒河猴糞便中更為(wei) 豐(feng) 富。同時，一些在人類孤獨症患者中減少的腸道細菌屬在不善交際的獼猴中也更少。

不過，究竟是社交能力影響了獼猴的腸道微生物群，還是腸道微生物群反過來影響了社交能力，又或是二者相互影響，在這篇文章中並未闡明。但沃什伯恩和艾森之前在小鼠身上發現的與(yu) 斑馬魚中幾乎同樣的社交神經元，或許意味著斑馬魚腸道菌群對社交能力的影響也可能以同樣方式發生在哺乳動物中。沃什伯恩說，“如果你能在魚和小鼠中找到相同類型的細胞，那麽(me) 你也很可能會(hui) 在人身上找到同樣的細胞類型。”

斑馬魚約兩(liang) 周大時通常會(hui) 以魚群方式開始社交（圖片來源：Lynn Ketchum/美國俄勒岡(gang) 大學）

然而，莫賴斯警告說，無論是斑馬魚或是小鼠，都無法完美地類比到人類身上。她說，魚和小鼠的神經通路有點兒(er) 不同，並且這些物種都有各自不同的腸道微生物群，可能會(hui) 釋放不同的化學信號。 盡管如此，該原則可能廣泛適用於(yu) 不同的生物群體(ti) 。艾森說，不同微生物產(chan) 生的化學物質仍有可能影響斑馬魚、小鼠、人或其他動物大腦中的小膠質細胞數量。不過她也同意，將不同物種直接混為(wei) 一談是件很危險的事，模式生物“和人並不完全相同”。

腸道微生物群的多樣性

未來，艾森、沃什伯恩和他們(men) 的研究團隊希望能查明斑馬魚的腸道微生物究竟是怎樣向大腦傳(chuan) 遞信號的。他們(men) 還想確定神經發育的敏感期有多長，以了解早期對腸道的幹預是否能使大腦發育重回正軌。最終，他們(men) 希望這項研究能夠使人們(men) 更深入地了解神經發育障礙是如何在人群中產(chan) 生的，盡管這也許會(hui) 很困難。

“問題在於(yu) 這個(ge) 猜想必須在人體(ti) 中測試，” 馬戈利斯說，“但這實行起來頗具挑戰性。”設計一項對人類嬰兒(er) 進行腸道幹預的臨(lin) 床試驗會(hui) 很困難，因為(wei) 孤獨症譜係障礙等疾病通常要到患兒(er) 7歲或更大年齡才被診斷出來，這很可能是在幹預幼兒(er) 並產(chan) 生相應影響的關(guan) 鍵窗口期關(guan) 閉很久之後。

不過，一項於(yu) 2017年在18名7至16歲的孤獨症譜係障礙患兒(er) 中進行的臨(lin) 床試驗表明，經過持續10周的微生物群轉移療法，通過口服或直腸給予一定劑量的標準化人類腸道微生物群，這些患兒(er) 的孤獨症譜係障礙相關(guan) 行為(wei) 有了顯著改善，並且在結束治療的8周內(nei) 未出現病情逆轉。這或許提示這一幹預的窗口期比人們(men) 預想的要長。

這項臨(lin) 床試驗使用的標準化人類腸道微生物群由健康個(ge) 體(ti) 的糞便作為(wei) 起始材料進行製備，但哪怕是同一物種，不同個(ge) 體(ti) 的微生物群也會(hui) 有顯著差別。兩(liang) 個(ge) 在各方麵看上去都完全一樣的人，其腸道微生物群方麵的差異也可能在70%以上。僅(jin) 觀察個(ge) 體(ti) 的微生物群也並不足以作為(wei) 診斷神經發育障礙的依據，馬戈利斯說，“並不存在一個(ge) 微生物群是孤獨症微生物群。” 對沃什伯恩來說，如果人類確實存在這樣一個(ge) 對腸道微生物敏感的發育時期，那麽(me) 對其進行幹預也幾乎是不可能的，他說，“我並不認為(wei) 我們(men) 離所謂的靈丹妙藥更近了一步。”不過，哪怕隻是能以某種微小的方式描述腸道對大腦影響，也有助於(yu) 解開這極其複雜的人類之謎。他說，就目前而言，這已經足夠了。

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