醫學科普：TIL治療實體(ti) 瘤的現狀和未來方向

免疫療法代表了治療癌症患者的潛在挽救生命的選擇。由於(yu) 過去 30 年對適應性免疫係統以及癌症中的免疫信號和免疫抑製途徑有了更深入的了解，免疫療法已成為(wei) 癌症研究的主要焦點和一種新的治療選擇。然而，目前批準的免疫治療藥物通過非腫瘤特異性機製發揮作用，並可能導致免疫相關(guan) 的器官毒性，從(cong) 而限製患者的獲益 [1]。此外，各種機製可以促使相當比例的患者對當前可用的免疫治療藥物產(chan) 生原發性和獲得性耐藥 [2]。盡管在消除對腫瘤的免疫反應方麵取得了新的進展，但對於(yu) 不能耐受、最初沒有反應或對目前批準的免疫檢查點抑製劑產(chan) 生耐藥性的患者，治療選擇仍然有限。

作為(wei) 正常免疫反應的一部分，TIL在血液循環後遷移至腫瘤部位，通過識別腫瘤產(chan) 生的趨化因子，穿透腫瘤基質，參與(yu) 殺傷(shang) 腫瘤細胞。在腫瘤微環境壓倒免疫反應的情況下，癌症占上風[3-6]。

利用自體(ti) TIL 的 ACT 建立在這種腫瘤特異性生理免疫反應機製的基礎上，並在美國國家癌症研究所 (NCI) 和全球其他機構進行的研究中證明了在免疫原性腫瘤（如黑色素瘤）中持久完全反應的潛力[7]。即使在預先接受過大量治療的患者中也表現出反應，而不管之前的情況如何治療，包括檢查點抑製劑 [8-11]。TIL治療黑色素瘤的令人鼓舞的結果導致進一步探索 ACT 與(yu) TIL 作為(wei) 多種其他癌症適應症的治療選擇 [12,13]。

TIL 療法背後的原理是放大和恢複癌症患者的免疫係統，從(cong) 而使其能夠消除腫瘤細胞。為(wei) 了將這種方法轉化為(wei) 商業(ye) 上可行的產(chan) 品，作者最初專(zhuan) 注於(yu) 優(you) 化製造過程。NCI 的原始流程需要大約6周才能完成。開發了一種新的 TIL 製造工藝，僅(jin) 持續22天，稱為(wei) 第2代（Gen 2）。作者的第2代製造工藝非常強大，迄今為(wei) 止在超過300名接受治療的患者中成功率超過 90%。該產(chan) 品在黑色素瘤和宮頸癌的兩(liang) 個(ge) 關(guan) 鍵項目中接受研究，目的是在向FDA提交BLA後在美國將Gen 2製造產(chan) 品商業(ye) 化。

TIL製造過程

TIL製造始於(yu) 腫瘤的手術切除。切除的腫瘤被運送到中央製造工廠，它被碎片化並放置在培養(yang) 基中。在存在 IL-2 的情況下放置腫瘤片段後，TIL會(hui) 從(cong) 腫瘤中逸出，同時在介質中擴增。擴增完成後，產(chan) 生和收獲大約109-1011個(ge) 細胞。洗滌TIL細胞，置於(yu) 輸液袋中的培養(yang) 基中並冷凍保存（圖 1）。

TIL對患者給藥

在 TIL 產(chan) 品製造之後，可以識別由腫瘤表達的多種患者特異性抗原的 TIL 現在可以大量使用並具有恢複的功能。在準備治療性 TIL 輸注時，患者接受了非清髓性淋巴耗竭 (NMA-LD) 和環磷酰胺（60 mg/kg，IV x 2 劑量）和氟達拉濱（25 mg/m2 x 5 劑量）以消除支持腫瘤的潛在抑製性免疫細胞，並通過穩態增殖最大化TIL治療的植入和效力[14]。然後向患者輸注其擴增的治療性TIL（lifileucel [LN-144]或LN-145），隨後接受多達6劑IL-2（600,000 IU/kg）以促進活化、增殖和抗腫瘤細胞溶解 TIL 的活性（圖 1）。

給予 IL-2 以允許 TIL 在體(ti) 內(nei) 存活和擴增。IL-2給藥僅(jin) 限於(yu) 在大約三天內(nei) 給予最多6次劑量，與(yu) 治療性 IL-2 相比，其劑量和給藥持續時間明顯低於(yu) 治療性，給藥持續時間僅(jin) 限於(yu) 大約3天。

Iovance的22天Gen 2擴增方案證明了產(chan) 生TIL的經典方法的顯著改進，後者涉及多個(ge) 離體(ti) 孵育步驟以產(chan) 生非冷凍保存的輸注產(chan) 品。第2代 TIL 製造過程將離體(ti) 培養(yang) 持續時間縮短為(wei) 22天，適合集中製造並產(chan) 生冷凍保存的 TIL 輸液產(chan) 品，為(wei) 商業(ye) 規模的臨(lin) 床站點的調度、物流和交付帶來便利 [15]。

作用機製

從(cong) 機製上講，由於(yu) 腫瘤產(chan) 生的趨化因子，重新注入的 TIL 在血液中循環，直到它們(men) 檢測到附近的腫瘤。然後 TIL 離開毛細血管並遷移到腫瘤部位（圖 2）。到達腫瘤後，TIL通過T 細胞受體(ti) 識別由腫瘤細胞表麵的 MHC分子呈遞的腫瘤抗原肽。在識別腫瘤抗原後，TIL被激活並分泌穿孔素，一種成孔蛋白。新形成的孔允許傳(chuan) 遞顆粒酶，這是一種促凋亡蛋白酶，它也由活化的TIL釋放並導致靶向癌細胞的裂解。因此，注入的TIL通過直接細胞殺傷(shang) 介導腫瘤消退，但也可能誘導細胞因子介導的腫瘤細胞殺傷(shang) [16,17]。

由於(yu) 多種差異化因素，TIL在實體(ti) 瘤治療中具有明顯優(you) 勢：

1. 腫瘤識別：TIL 治療是自體(ti) 的、靶向的，並富集腫瘤特異性T 細胞，因為(wei) TIL 是從(cong) 腫瘤部位分離出來的，它們(men) 以前經曆過腫瘤特異性抗原[18]；

2. 個(ge) 性化：在實體(ti) 瘤中，迄今為(wei) 止尚未發現單一的共同靶新抗原。在沒有這樣的靶點的情況下，TIL 療法依賴於(yu) 正確的T細胞對患者特異性腫瘤肽抗原的識別；

3. 多克隆：與(yu) 血液係統惡性腫瘤相比，實體(ti) 瘤的突變負荷較高。可以識別一係列不同腫瘤抗原的TIL多克隆性最好地解決(jue) 了這種高突變多樣性。這是TIL作為(wei) 治療選擇的顯著優(you) 勢，這可能也是TIL能夠在具有高突變負荷的疾病（如黑色素瘤）中產(chan) 生臨(lin) 床反應的原因 [19]；

4. 新抗原特異性：需要靶向以驅動抗腫瘤反應的新抗原譜是未知的，並且對每個(ge) 患者都具有高度特異性。根據設計，TIL過程確保包含新抗原特異性T細胞克隆，而無需事先了解這些新抗原的數量或身份；

5. 臨(lin) 床療效：最終，黑色素瘤和宮頸癌臨(lin) 床試驗的臨(lin) 床數據清楚地表明多克隆T細胞的有效性。

臨(lin) 床試驗

目前共有四項公司讚助的局部晚期、複發或轉移性癌症研究正在進行，包括黑色素瘤、宮頸癌、頭頸癌和非小細胞肺癌（表 1）。

C-144-01 轉移性黑色素瘤

黑色素瘤占所有新癌症病例的5.5%，在美國有超過 96,000 例新病例和 7,000 例死亡。新的黑色素瘤病例的發病率仍在上升 [20]。隨著免疫檢查點抑製劑和靶向治療融入臨(lin) 床實踐，晚期黑色素瘤的治療取得了重大進展。然而，對於(yu) 在這些療法中或之後出現進展的晚期黑色素瘤患者的治療選擇是有限的，預計化療可提供4%至10%的客觀緩解率 (ORR) [21,22]。

C-144-01 (NCT02360579) 是一項多隊列、2 期臨(lin) 床試驗，用於(yu) 評估lifileucel 在已被診斷為(wei) 不可切除或轉移性 IIIc 或 IV 期黑色素瘤患者中的安全性和有效性。患者必須至少接受過一次全身治療，包括免疫檢查點抑製劑，如果 BRAF 突變陽性，則接受 BRAF 抑製劑或 BRAF 抑製劑與(yu) MEK 抑製劑的聯合治療。隊列 2 中 66 名患者的初始數據顯示，研究者的客觀緩解率 (ORR) 為(wei) 36.4%，並且在整個(ge) 隊列的中位研究隨訪 18.7 個(ge) 月時未達到中位緩解持續時間 (DOR)（表2）。不良事件 (AE) 通常與(yu) 潛在的晚期疾病以及淋巴耗竭化療和 IL-2 方案的已知特征一致（表3）[9]。

在對 42 名抗 PD-1 原發性難治患者（定義(yi) 為(wei) 進展性疾病對最早的抗 PD-1 治療的最佳總體(ti) 反應）的亞(ya) 組分析中，ORR 為(wei) 40.5%，與(yu) 整體(ti) 隊列相當。主要難治性亞(ya) 組中的AE與(yu) 之前關(guan) 於(yu) 完整隊列2分析集的報告一致 [10]。鑒於(yu) 40-65% 的轉移性黑色素瘤患者對初始免疫檢查點抑製劑治療無效 [23]，因此這些患者的治療選擇特別有限。

一個(ge) 重要的考慮因素是與(yu) TIL 治療相關(guan) 的相對安全性。這種一次性自體(ti) 治療涉及為(wei) 每個(ge) 患者單獨衍生的產(chan) 品，它不會(hui) 被選擇用於(yu) 識別將在正常組織中表達的共享抗原，並且對腫瘤新抗原具有特異性，從(cong) 而降低了自身免疫毒性的風險。此外，TIL 的作用機製不依賴於(yu) 工程受體(ti) ，而是保持一些生理控製並避免過度活化，這可能是 CAR-T 細胞治療並發症的原因，如細胞因子釋放綜合征或神經毒性。因此，與(yu) CAR-T 產(chan) 品或免疫檢查點抑製劑相比，TIL 提供了差異化的安全性，並證實了上述差異化。

C-144-01 是第一個(ge) 證明集中生產(chan) 的冷凍 TIL 產(chan) 品的可擴展性和可重複性的研究。該研究的隊列 4（N=75）是支持 lifileucel 在抗 PD-後注冊(ce) 的關(guan) 鍵隊列1黑色素瘤患者。隊列 4 的注冊(ce) 於(yu) 2020年1月完成，大約用了8個(ge) 月，遠早於(yu) 預期的注冊(ce) 目標，這可能表明該患者群體(ti) 的需求未得到滿足。

C-145-04 轉移性或持續性宮頸癌宮頸癌是女性癌症相關(guan) 死亡的主要原因，僅(jin) 在美國就有超過12,000 例新病例和 4,000 例死亡 [24]。大多數患者都很年輕，存活率很低。轉移性環境中二線療法的客觀緩解率(ORR)介於(yu) 4%至14%之間，用於(yu) 化療和最近批準的免疫療法派姆單抗[25]。

C-145-04 (NCT03108495) 是一項多隊列、2 期臨(lin) 床試驗，招募複發性、轉移性或持續性宮頸癌患者，這些患者已經用盡了手術和/或（化學）放療以及姑息性化療的治療選擇在轉移性環境中給藥。該臨(lin) 床試驗旨在確定這種研究性 TIL 療法（LN-145）對於(yu) 治療複發性、轉移性或持續性宮頸癌是否安全有效。來自 N=27患者的初始數據表明ORR為(wei) 44.4%，中位研究隨訪 7.4 個(ge) 月時未達到中位 DOR（表4）。宮頸研究中的不良事件與(yu) 黑色素瘤計劃中指出的一致（表5）[13]。

正在進行和未來的研究

我們(men) 正處於(yu) 了解 TIL 治療和探索能力的早期階段。 對TIL治療可能有效的適應症的了解處於(yu) 早期階段並且正在進行中。此外，Iovance在基因修飾、選擇暴露於(yu) 腫瘤的TIL以及各種操作效率進行改進，例如進一步縮短 TIL 製造過程和使用核心活檢等。

繼續優(you) 化 TIL 製造和效力。Iovance 最近證明了能夠可靠地利用 Gen 2 製造方法從(cong) 多種腫瘤類型的核心活檢中擴展TIL，產(chan) 生可比較的最終治療產(chan) 品 [26]。公司通過創造新一代 TIL 繼續尋求進一步改進，包括探索在TIL產(chan) 品中廢除PD-1 以減少 PD-L1 依賴性TIL失活，以及通過我們(men) TIL產(chan) 品中PD-1 的內(nei) 在沉默。

轉移的洞察與(yu) 機遇

複發性、難治性和轉移性癌症代表了高度未滿足的醫療需求。盡管最近免疫療法在解決(jue) 多種實體(ti) 瘤適應症方麵取得了進展，但很少有選擇可用於(yu) 治療免疫檢查點抑製劑治療進展或從(cong) 未對此類治療產(chan) 生反應的患者。

使用 Iovance 的22天Gen 2擴展過程生成的TIL已經證明了抗腫瘤功效，包括在經過大量預處理的轉移性黑色素瘤和宮頸癌患者中的持久反應，無論先前的治療如何。這項工作首次展示了以快速、集中的方式生產(chan) 治療性TIL的能力，能夠為(wei) 多個(ge) 全球治療中心提供服務。Iovance打算根據這些在轉移性黑色素瘤和宮頸癌中顯示的數據提交監管部門批準，將繼續開發新一代多克隆 TIL，以開發具有差異化特性的更有效和新穎的產(chan) 品。

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